Fáze 1 studie JV-394 autologních anti-CD94 CAR T buněk pro r/r CD94+ T/NK buněčné neoplazmy

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let.
2. Potvrzené T/NK buněčné malignity podle místního histopatologického vyšetření.
3. Relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň jedné linii systémové terapie nebo intolerance ke standardní terapii pro jejich nádor.
4. Eligibilní histologie zahrnují: extranodální NK/TCL, hepatosplenální TCL, primární kožní CD8+ agresivní epidermotropní cytotoxický TCL, subkutánní pannikulitidě podobný TCL, monomorfní epitheliotropní intestinální TCL, enteropatií asociovaný TCL, primární kožní γδ TCL, periferní TCL cytotoxický typ, Epstein-Barrov virus (EBV)+ nodální T/NK buněčný lymfom a další CD94+ T/NK buněčné malignity neuvedené výše.
5. ≥50 % nádorových buněk je pozitivních na CD94 průtokovou cytometrií nebo IHC. Historická dokumentace exprese CD94 v nádoru je přijatelná, pokud je k dispozici. Pokud neexistuje historická dokumentace exprese CD94, je vyžadováno testování archivované nádorové tkáně nebo čerstvé nádorové biopsie. Testování archivované nádorové tkáně může být provedeno IHC po předběžném souhlasu.
6. Od jakékoli předchozí systémové protinádorové terapie musí uplynout alespoň dva týdny nebo 5 poločasů rozpadu, podle toho, co je kratší, nebo 1 týden od předchozí radiační terapie před leukaferezí.
7. ECOG výkonnostní stav 0–1 (Příloha 1).
8. Pro nekožní lymfomy alespoň jedna měřitelná léze podle Lugano klasifikace 2014. Subjekty s primárními kožními variantami musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi hodnotitelnou pomocí kritérií Olsen 2021.
9. Toxicity způsobené předchozí terapií musí být stabilní a zotavené na ≤stupeň 1 (kromě klinicky nevýznamných toxicit jako je alopecie).
10. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0×109/L.
11. Absolutní počet lymfocytů ≥0,1×109/L.
12. Počet trombocytů ≥75×109/L.
13. Clearance kreatininu (odhadnuta Cockcroft Gault) ≥45 ml/min.
14. Alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) v séru ≤5× horní hranice normálu (ULN).
15. Celkový bilirubin ≤2 mg/dl, kromě pacientů s Gilbertovým syndromem.
16. Srdeční ejekční frakce ≥45 % bez důkazu klinicky významného perikardiálního výpotku.
17. Bazální saturace kyslíkem ≥92 % na pokojovém vzduchu.
18. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči (ženy po hysterektomii a ženy starší 45 let, které neměly menstruaci alespoň 1 rok, nejsou považovány za reprodukčně schopné).

Kritéria pro vyloučení:

1. Subjekty s agresivní NK buněčnou leukémií a indolentními T/NK buněčnými malignitami jako TLGL nebo NK-LGL.
2. Pacienti s nádorovými buňkami v periferní krvi ≥1 % lymfocytů stanoveno průtokovou cytometrií.
3. Aktivní lymfom centrální nervové soustavy (CNS) včetně pacientů s detekovatelnými maligními buňkami v mozkomíšním moku nebo mozkovými metastázami. Pacienti s předchozím CNS lymfomem, který byl účinně léčen, budou způsobilí, pokud byla léčba dokončena alespoň 1 rok před zařazením a v době screeningu není na MRI s gadoliniovým kontrastem důkaz onemocnění.
4. Autologní transplantace kmenových buněk do 6 týdnů.
5. Alogenní buněčná transplantace do 3 měsíců nebo aktivní reakce štěpu proti hostiteli.
6. Historie jakékoli formy primární imunodeficience, která podle názoru vyšetřovatele může ovlivnit účinnost CAR T produktu.
7. Historie některé z následujících kardiovaskulárních stavů v posledních 6 měsících: srdeční selhání třídy III nebo IV podle Newyorské srdeční asociace, srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění.
8. Historie malignity jiné než nemelanomový kožní karcinom nebo karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu), pokud nebyla bez onemocnění alespoň 2 roky a léčena s léčebným záměrem. Pacienti s předchozí historií malignity, jejíž přirozený průběh nebo léčba (např. hormonální terapie) podle názoru vyšetřovatele nemá potenciál ovlivnit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, mohou být zahrnuti.
9. Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje intravenózní antimikrobiální látky k zvládnutí. Jednoduchá infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida nebo lokalizované kožní infekce jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu a po konzultaci s hlavním vyšetřovatelem.
10. Známá historie infekce HIV nebo hepatitidou B (HBsAg pozitivní) nebo virem hepatitidy C (anti-HCV pozitivní). Historie hepatitidy B nebo C je povolena, pokud je virová nálož nedetekovatelná kvantitativní PCR a/nebo testováním nukleových kyselin.
11. Aktivní autoimunitní (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) nebo zánětlivé onemocnění (včetně reakce štěpu proti hostiteli) vyžadující systémovou imunosupresivní terapii. Fyziologická náhrada kortikosteroidů až do 7,5 mg prednizonu nebo ekvivalentu denně a topické a inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
12. Historie nebo přítomnost CNS poruch jako epilepsie, cerebrovaskulární ischemie/krvácení, demence, onemocnění mozečku nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
13. Pacienti se srdečním atriovým nebo komorovým postižením lymfomem.
14. Potřeba urgentní terapie kvůli efektu nádorové masy jako obstrukce střev nebo komprese krevních cév.
15. Jakýkoli zdravotní stav pravděpodobně interferující s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
16. Živá vakcína ≤6 týdnů před plánovaným začátkem kondicionačního režimu.
17. Ženy v reprodukčním věku, které jsou těhotné nebo kojí, kvůli potenciálně nebezpečným účinkům kondicionační chemoterapie na plod nebo dítě.
18. Ženy v reprodukčním věku a muži schopní zplodit potomka, kteří nejsou ochotni používat dvě metody antikoncepce od času souhlasu až do 6 měsíců po infuzi studijního léku.
19. Podle úsudku vyšetřovatele je pacient nepravděpodobný, že dokončí všechny protokolem vyžadované studijní návštěvy nebo procedury, včetně následných návštěv, nebo bude dodržovat studijní požadavky pro účast.
20. Pacienti, kteří užívají jakékoli další vyšetřované látky.