Thalassemia (Cooleys anemi) Clinical Research Network (TCRN)

BAKGRUND:

Cooleys anemi (beta-thalassemia major, hädanefter kallad talassemi) är en allvarlig, ärftlig blodsjukdom som kännetecknas av en kvantitativ defekt i syntesen av betakedjan av hemoglobin orsakad av en av mer än 100 kända mutationer i och runt beta globin-genkluster. Sjukdomen kännetecknas av svår anemi som börjar under de första 6 till 12 månaderna av livet. Om den inte behandlas är den förväntade livslängden mindre än 5 år. Kroniska transfusioner av röda blodkroppar för att upprätthålla hemoglobinnivåer mellan 9 och 11 gm/dl ("hypertransfusion") lindrar anemin och undertrycker delvis erytropoes. Regelbunden administrering av röda blodkroppar förbättrar också tillväxten, fördröjer eller förhindrar förstoring av levern och mjälten, och förhindrar utvecklingen av benabnormiteter som orsakar frakturer samt vanställande förändringar som kallas Cooleys ansikte. Transfusioner medför risker för alloimmunisering, järnöverskott och blodöverförda infektioner. I avsaknad av effektiv järnkeleringsterapi leder järnöverskott till många komplikationer, inklusive försenad eller frånvarande sexuell utveckling, diabetes mellitus, cirros, hjärtarytmier och kongestiv hjärtsvikt. Icke-kelaterade eller dåligt kelaterade patienter dör vanligtvis av hjärtsjukdom vid 20 till 30 års ålder.

Tillägget av kelatbehandling med deferoxamin (DFO) till behandlingen av Cooleys anemi har dramatiskt förbättrat resultatet för drabbade patienter. Med regelbunden kelatbehandling kan ansamling av överskott av järn förhindras. Studier har visat att väl-kelaterade patienter har normala eller endast måttliga ökningar av leverjärn, förbättrad tillväxt, sexuell utveckling, och viktigast av allt, en markant minskad chans att utveckla järninducerad hjärtsjukdom.

Under de senaste åren har flera nya metoder för behandling av talassemi inkluderat märg- eller stamcellstransplantation; användningen av unga röda blodkroppar ("neocyter") för transfusion; upprätthållande av en högre hemoglobinnivå före transfusion; nya järnkelatorer; och användningen av läkemedel såsom hydroxiurea, erytropoietin och butyratföreningar.

Det är känt att även med ett kliniskt nätverk är antalet patienter med Cooleys anemi som kan registreras i ett forskningsprotokoll sannolikt litet. Därför, även om en randomiserad klinisk prövning kan vara det föredragna sättet att bedöma de kliniska fördelarna med en ny terapi, kanske det inte är genomförbart i vissa fall, även med hjälp av biomarkörer eller andra surrogatresultatmått. Beroende på vilka specifika frågor som tas upp kan andra studiedesigner vara lämpliga. Dessa kan innefatta bedömning före och efter behandling eller historiska kontrollstudier. I samtliga fall skulle den föreslagna designen, inklusive urvalsstorleken, utvärderas av protokollgranskningskommittén.

Det finns ett akut behov av att utvärdera nya och befintliga terapeutiska metoder för personer med talassemi och att sprida resultaten till vårdpersonal, patienter och allmänheten. Det finns flera skäl till varför ett kliniskt forskningsnätverk för talassemi kommer att påskynda klinisk forskning och möta detta behov. De mycket varierande och ibland komplicerade kliniska manifestationerna av talassemi gör det ofta svårt att samla ett stort antal jämförbara patienter i ett center. Dessutom kan enhetlighet i behandlingsprotokoll minska antalet patienter som behövs vid varje kliniskt centrum. Dessutom kommer TCRN-mekanismen att hjälpa till att samla den nödvändiga kliniska expertis och administrativa resurser för att underlätta genomförandet av flera och nya terapeutiska prövningar på ett snabbt och effektivt sätt. Detta skulle i sin tur främja snabb spridning av forskningsresultat till vårdpersonal.

DESIGNBERÄTTELSE:

Nätverket finansierades ursprungligen 2000 och har utökats till juni 2010 för att utföra interventionella kliniska prövningar inom nyckelområden inom talassemivård. Två stora prövningar föreslås: För det första en randomiserad, kontrollerad studie för att undersöka effekten av enbart DFO kontra DFO plus deferipron på hjärtsjukdom på grund av transfusionsjärnöverskott; för det andra en randomiserad studie av arginin kontra sildenafil för pulmonell hypertoni, ett viktigt problem vid thalassemia intermedia och andra hemolytiska tillstånd. Målen är att tillhandahålla en infrastruktur för utveckling, lansering och snabbt slutförande av små, innovativa prövningar inom talassemi och att förbättra bedömningen av fenotyp och kliniska resultat i talassemi för att underlätta nuvarande och framtida kliniska prövningar. Detta kommer att åstadkommas genom två studier: Thalassemia Longitudinal Cohort (TLC)-studien och Iron Burden Study, som är en detaljerad studie av järnrelaterade organskador som jämför mått på järnbelastningen i hjärtat, levern och bukspottkörteln med utfallet av järn -relaterad organdysfunktion. I kombination med de kliniska prövningarna och förmågan att utföra detaljerade genotyp/fenotypkorrelationer är dessa förbättrade fenotyp- och resultatmått kraftfulla verktyg för att öka kunskapen om klinisk vård för talassemi. Se individuella Clinicaltrials.gov studielistor för TCRN-studiespecifikationer och aktuell information om försök, behörighet och platsdeltagande. Tack.