Nitritinfusion hos friska frivilliga

Kväveoxid (NO) är fördelaktigt vid behandling av många djurmodeller av sjukdomar som hjärt- och hjärnischemi, reperfusionsskada och fördröjd cerebral vasospasm efter subaraknoidal blödning. Det har också visat sig öppna blod-hjärnbarriären vilket underlättar överföring av kemoterapeutiska medel, vidgar sammandragna lungartärer och hämmer apoptos, samt modulerar angiogenes. Tills nyligen tillskrevs alla dessa biologiska effekter den regionala syntesen av kväveoxid av endotelet och dess lokala inverkan av vaskulär tonus. Emellertid kan "INGEN bioaktivitet" transporteras i blod och ha biologiska effekter på avstånd från platsen för inträde i cirkulationen. Dessa effekter av NO medieras av intravaskulära NO-lager. Kandidater är protein- och hembundna NO-arter (RXNO) i plasma eller erytrocyter och den oxidativa NO-metaboliten nitrit. Kumulerande bevis tyder på att nitrit kan fungera som en viktig intravaskulär lagringspool för NO. Nyligen genomförda studier har visat att (1) regional, intraarteriell infusion av nitrit framkallar en nedströms vasodilatorrespons hos människor och (2) intravenös långvarig administrering förhindrar utveckling av fördröjd cerebral vasospasm i en primatmodell av subaraknoidal blödning (SAH). Dessa studier tyder på ett potentiellt nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för många sjukdomar. Trots omfattande data som dokumenterar farmakokinetiken och säkerheten för bolus och korta intravaskulära infusioner av nitrit, finns det inga mänskliga data som utvärderar säkerhet och toxicitet för förlängd leverans av nitrit, vilket skulle krävas för behandling av kärlsjukdomar.

MÅL

Denna studie har följande mål: (1) att fastställa säkerheten och (2) toxiciteten för en 48-timmars och 14-dagars intravenös infusion av nitrit. Studien bör också bidra till att klarlägga mekanismen/mekanismerna genom vilka nitritjoner bidrar till vasodilatation.

STUDERA BEFOLKNING

Studiepopulationen kommer att inkludera sexton 48-timmars infusion friska frivilliga (av 40 screenade frivilliga) av båda könen, ålder 21-60, som kommer att ha en kontinuerlig intravenös infusion av natriumnitrit (källan till läkemedlet kommer att fastställas av en CRADA ).

DESIGN

Detta är en fas I-toxicitetsstudie av intermediär (48 timmar) intravenös infusion av natriumnitrit hos friska frivilliga.

UTFALLSMÅTT

Sexton friska frivilliga av båda könen, 21-60 år, kommer att ha en 48-timmars kontinuerlig intravenös infusion av natriumnitrit under vilken försökspersonernas kliniska tillstånd, blodnivåer av nitrit/methemoglobin, hematologi, blodkemi och tryck kommer att övervakas noggrant. .

Den första patienten kommer att få natriumnitritinfusionen med 12 mg/48 timmar. Denna dos, enligt vår kunskap från tidigare studier och detaljerad analys av farmakokinetiken för natriumnitrit, kommer att resultera i blodnivåer av natriumnitrit under 80 nmol/L, nivåer som är betydligt under nivåerna som rapporterats som normala (0,5 mikromol/L till 1) mikromol/L). Därför kommer vi att använda den modifierade accelererade titreringsdesignen för kliniska fas I-studier. I den accelererade designen kommer den initiala patienten att börja med dosen 1 nmol/min/kg/48 timmar, dvs totalt 12 mg under 48 timmar för en person som väger 60 kg. Kohorter av en ny patient per dosnivå och dubbla dossteg kommer att användas under det initiala accelererade skedet. När den första instansen av dosbegränsande toxicitet (DLT) observeras vid någon dosnivå, kommer nästa kohort med lägre dosnivå att utökas till tre patienter och återgå till användningen av konventionell modifierad Fibonacci-eskalering/deeskalering. Om ingen DLT observeras på nivå 10 kommer kohorten att utökas till totalt tre och deeskaleras vid behov. Om inte mer än en patient av tre patienter upplever DLT vid denna dos, kommer nivå 10 att anses vara den maximala tolererade dosen (MTD).

Resultaten av denna 48-timmars infusionsfas 1-studie kommer att skickas till FDA innan en 14-dagars klinisk studie påbörjas.