健康なボランティアへの亜硝酸塩注入

一酸化窒素 (NO) は、心臓や脳の虚血、再灌流障害、くも膜下出血後の遅発性脳血管痙攣などの多くの動物モデルの治療に有益です。 また、血液脳関門を開いて化学療法剤の移動を促進し、収縮した肺動脈を拡張し、アポトーシスを阻害し、血管新生を調節することも示されています。 最近まで、これらすべての生物学的効果は、内皮による一酸化窒素の局所的な合成と血管緊張の局所的な影響に起因すると考えられていました。 しかし、「NO生物活性」は血液で輸送され、循環への侵入部位から離れた場所で生物学的影響を与える可能性があります。 NO のこれらの効果は、血管内 NO ストアによって媒介されます。 候補は、血漿または赤血球中のタンパク質およびヘム結合 NO 種 (RXNO)、および酸化的 NO 代謝産物である亜硝酸塩です。 蓄積された証拠は、亜硝酸塩がNOの主要な血管内貯蔵プールとして機能する可能性があることを示唆しています。 最近の研究では、(1) 亜硝酸塩の局所動脈内注入がヒトの下流の血管拡張反応を誘発し、(2) 静脈内長期持続投与がくも膜下出血 (SAH) の霊長類モデルにおける遅延性脳血管痙攣の発症を防ぐことが示されています。 これらの研究は、多くの疾患に対する潜在的な新しい治療アプローチを示唆しています。 薬物動態と亜硝酸塩のボーラスおよび短時間の血管内注入の安全性を文書化した広範なデータにもかかわらず、血管疾患の治療に必要となる亜硝酸塩の長期送達の安全性と毒性を評価するヒトのデータはありません。

目的

この研究の目的は次のとおりです: (1) 亜硝酸塩の 48 時間および 14 日間の静脈内注入の安全性および (2) 毒性を決定すること。 この研究は、亜硝酸イオンが血管拡張に寄与するメカニズムの解明にも役立つはずです。

調査対象母集団

研究集団には、亜硝酸ナトリウムの持続的な静脈内注入を受ける（薬物の供給源はCRADAによって決定されます）。

デザイン

これは、健康なボランティアにおける亜硝酸ナトリウムの中間 (48 時間) 静脈内注入のフェーズ I 毒性研究です。

結果測定

21歳から60歳までの男女16人の健康なボランティアは、被験者の臨床状態、亜硝酸塩/メトヘモグロビンの血中濃度、血液学、血液化学、および圧力が細心の注意を払って監視される間、亜硝酸ナトリウムの48時間の連続静脈内注入を受けます。 .

最初の被験者は、12 mg/48 時間で亜硝酸ナトリウムの注入を受けます。 この用量は、以前の研究からの知識と亜硝酸ナトリウムの薬物動態の詳細な分析によると、亜硝酸ナトリウムの血中濃度が 80 nmol/L 未満になり、正常と報告されているレベル (0.5 micromol/L ～ 1マイクロモル/L)。 したがって、第 I 相臨床試験には修正加速滴定デザインを使用します。 加速設計では、最初の患者は 1 nmol/分/kg/48 時間の用量で開始します。つまり、体重 60 kg の人の場合、48 時間で合計 12 mg です。 用量レベルごとに1人の新しい被験者のコホートおよび2倍の用量ステップが、最初の加速段階で使用されます。 用量制限毒性（DLT）の最初のインスタンスが任意の用量レベルで観察されると、次に低い用量レベルのコホートが 3 人の患者に拡大され、従来の修正フィボナッチエスカレーション/エスカレーション解除の使用に戻ります。 レベル 10 で DLT が観察されない場合、コホートは合計 3 に拡大され、必要に応じてエスカレーションが解除されます。 3 人の患者のうち 1 人しかこの用量で DLT を経験しない場合、レベル 10 が最大耐量 (MTD) と見なされます。

この 48 時間の注入フェーズ 1 試験の結果は、14 日間の臨床試験の開始前に FDA に提出されます。