Infusão de Nitrito em Voluntários Saudáveis

O óxido nítrico (NO) é benéfico no tratamento de muitos modelos animais de doenças como isquemia cardíaca e cerebral, lesão de reperfusão e vasoespasmo cerebral tardio após hemorragia subaracnóidea. Também demonstrou abrir a barreira hematoencefálica, facilitando a transferência de agentes quimioterápicos, dilatando artérias pulmonares constritas e inibindo a apoptose, bem como modulando a angiogênese. Até recentemente, todos esses efeitos biológicos eram atribuídos à síntese regional de óxido nítrico pelo endotélio e sua influência local no tônus ​​vascular. No entanto, "NO bioatividade" pode ser transportado no sangue e ter efeitos biológicos distantes do local de entrada na circulação. Esses efeitos do NO são mediados pelos estoques intravasculares de NO. Os candidatos são espécies de NO ligadas a heme e proteínas (RXNO) no plasma ou eritrócitos e o NO-metabólito oxidativo nitrito. Evidências acumuladas sugerem que o nitrito pode servir como um importante reservatório intravascular de NO. Estudos recentes mostraram que (1) a infusão intra-arterial regional de nitrito provoca uma resposta vasodilatadora a jusante em humanos e (2) a administração intravenosa de longa duração previne o desenvolvimento de vasoespasmo cerebral tardio em um modelo primata de hemorragia subaracnoide (SAH). Esses estudos sugerem uma nova abordagem terapêutica potencial para muitas doenças. Apesar de extensos dados documentando a farmacocinética e a segurança do bolo e infusões intravasculares curtas de nitrito, não há dados humanos avaliando a segurança e a toxicidade da administração prolongada de nitrito, que seria necessária para o tratamento de doenças vasculares.

OBJETIVOS

Este estudo tem os seguintes objetivos: (1) determinar a segurança e (2) a toxicidade de uma infusão intravenosa de nitrito por 48 horas e 14 dias. O estudo também deve ajudar a elucidar o(s) mecanismo(s) através do qual os íons nitrito contribuem para a vasodilatação.

POPULAÇÃO DE ESTUDO

A população do estudo incluirá dezesseis voluntários saudáveis ​​de infusão de 48 horas (de 40 voluntários triados) de ambos os sexos, com idades entre 21 e 60 anos, que receberão uma infusão intravenosa contínua de nitrito de sódio (a fonte da droga será determinada por um CRADA ).

PROJETO

Este é um estudo de toxicidade de Fase I de infusão intravenosa intermediária (48 horas) de nitrito de sódio em voluntários saudáveis.

MEDIDAS DE RESULTADO

Dezesseis voluntários saudáveis ​​de ambos os sexos, com idades entre 21 e 60 anos, receberão uma infusão intravenosa contínua de nitrito de sódio por 48 horas, durante a qual a condição clínica dos indivíduos, os níveis sanguíneos de nitrito/metemoglobina, hematologia, bioquímica sanguínea e pressão serão meticulosamente monitorados .

O primeiro sujeito receberá a infusão de nitrito de sódio na dose de 12 mg/48 horas. Esta dose, de acordo com nosso conhecimento dos estudos anteriores e análise detalhada da farmacocinética do nitrito de sódio, resultará em níveis sanguíneos de nitrito de sódio abaixo de 80 nmol/L, níveis significativamente abaixo dos níveis relatados como normais (0,5 micromol/L a 1 micromol/L). Assim, usaremos o projeto de titulação acelerada modificado para estudos clínicos de Fase I. No projeto acelerado, o paciente inicial começará com a dose de 1 nmol/min/kg/48h, ou seja, 12 mg no total em 48 horas para uma pessoa com peso de 60 kg. Coortes de um novo sujeito por nível de dose e etapas de dose dupla serão usadas durante o estágio inicial acelerado. Quando a primeira instância de toxicidade limitante de dose (DLT) é observada em qualquer nível de dose, a próxima coorte de nível de dose mais baixo será expandida para três pacientes e revertida para o uso de escalonamento/descalonamento convencional modificado de Fibonacci. Se nenhum DLT for observado no nível 10, a coorte será expandida para um total de três e reduzida conforme apropriado. Se não mais do que um indivíduo entre três pacientes experimentar DLT nesta dose, o nível 10 será considerado a dose máxima tolerada (MTD).

Os resultados deste ensaio de fase 1 de infusão de 48 horas serão submetidos à FDA antes do início de um estudo clínico de 14 dias.