Nitritinfusion bei gesunden Freiwilligen

Stickstoffmonoxid (NO) ist bei der Behandlung vieler Tiermodelle von Krankheiten wie Herz- und Gehirnischämie, Reperfusionsverletzung und verzögertem zerebralem Vasospasmus nach Subarachnoidalblutung von Vorteil. Es wurde auch gezeigt, dass es die Blut-Hirn-Schranke öffnet, was den Transfer von Chemotherapeutika erleichtert, verengte Pulmonalarterien erweitert und die Apoptose hemmt sowie die Angiogenese moduliert. Bis vor kurzem wurden alle diese biologischen Wirkungen der regionalen Synthese von Stickoxid durch das Endothel und seinem lokalen Einfluss auf den Gefäßtonus zugeschrieben. Allerdings kann "NO-Bioaktivität" im Blut transportiert werden und entfernt von der Eintrittsstelle in den Kreislauf biologische Wirkungen haben. Diese Wirkungen von NO werden durch intravaskuläre NO-Speicher vermittelt. Kandidaten sind protein- und hämgebundene NO-Spezies (RXNO) in Plasma oder Erythrozyten und der oxidative NO-Metabolit Nitrit. Es häufen sich Beweise, die darauf hindeuten, dass Nitrit als wichtiger intravaskulärer Speicherpool für NO dienen kann. Jüngste Studien haben gezeigt, dass (1) eine regionale, intraarterielle Infusion von Nitrit eine nachgeschaltete vasodilatatorische Reaktion beim Menschen hervorruft und (2) eine intravenöse lang anhaltende Verabreichung die Entwicklung eines verzögerten zerebralen Vasospasmus in einem Primatenmodell der Subarachnoidalblutung (SAH) verhindert. Diese Studien deuten auf einen möglichen neuen therapeutischen Ansatz für viele Krankheiten hin. Trotz umfangreicher Daten, die die Pharmakokinetik und Sicherheit von Bolus- und kurzen intravaskulären Infusionen von Nitrit dokumentieren, gibt es keine Humandaten zur Bewertung der Sicherheit und Toxizität einer verlängerten Nitritabgabe, die für die Behandlung von Gefäßerkrankungen erforderlich wäre.

ZIELE

Diese Studie hat die folgenden Ziele: (1) Bestimmung der Sicherheit und (2) Toxizität einer 48-stündigen und 14-tägigen intravenösen Infusion von Nitrit. Die Studie sollte auch dazu beitragen, den/die Mechanismus(en) aufzuklären, durch den/die Nitritionen zur Vasodilatation beitragen.

STUDIENBEVÖLKERUNG

Die Studienpopulation umfasst sechzehn gesunde Freiwillige (von 40 untersuchten Freiwilligen) beiderlei Geschlechts im Alter von 21 bis 60 Jahren, die eine 48-Stunden-Infusion erhalten und eine kontinuierliche intravenöse Infusion von Natriumnitrit erhalten (die Quelle des Arzneimittels wird von einer CRADA bestimmt ).

ENTWURF

Dies ist eine Phase-I-Toxizitätsstudie zur intervenösen (48-stündigen) intravenösen Infusion von Natriumnitrit bei gesunden Freiwilligen.

ZIELPARAMETER

Sechzehn gesunde Freiwillige beiderlei Geschlechts im Alter von 21 bis 60 Jahren erhalten eine 48-stündige kontinuierliche intravenöse Infusion von Natriumnitrit, während der der klinische Zustand der Probanden, die Nitrit-/Methämoglobinwerte im Blut, die Hämatologie, die Blutchemie und der Blutdruck sorgfältig überwacht werden .

Die erste Person erhält die Natriumnitrit-Infusion mit 12 mg/48 Stunden. Diese Dosis führt nach unserem Wissen aus früheren Studien und einer detaillierten Analyse der Pharmakokinetik von Natriumnitrit zu Blutspiegeln von Natriumnitrit unter 80 nmol/L, Werte, die deutlich unter den als normal angegebenen Werten liegen (0,5 Mikromol/L bis 1,0 Mikromol/L). Mikromol/L). Daher werden wir das modifizierte beschleunigte Titrationsdesign für klinische Studien der Phase I verwenden. Beim beschleunigten Design beginnt der anfängliche Patient mit der Dosis 1 nmol/min/kg/48 h, d. h. 12 mg insgesamt über 48 Stunden für eine Person mit einem Gewicht von 60 kg. Kohorten von einem neuen Probanden pro Dosisstufe und doppelte Dosisschritte werden während der anfänglichen beschleunigten Phase verwendet. Wenn der erste Fall einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) bei einer beliebigen Dosisstufe beobachtet wird, wird die nächstniedrigere Dosisstufenkohorte auf drei Patienten erweitert und zur Anwendung der konventionellen modifizierten Fibonacci-Eskalation/Deeskalation zurückkehren. Wenn auf Stufe 10 kein DLT beobachtet wird, wird die Kohorte auf insgesamt drei erweitert und gegebenenfalls deeskaliert. Wenn bei dieser Dosis nicht mehr als ein Proband von drei Patienten DLT erfährt, wird Stufe 10 als die maximal tolerierte Dosis (MTD) angesehen.

Die Ergebnisse dieser 48-stündigen Phase-1-Infusionsstudie werden der FDA vor Beginn einer 14-tägigen klinischen Studie vorgelegt.