Nitrietinfusie bij gezonde vrijwilligers

Stikstofmonoxide (NO) is gunstig bij de behandeling van veel diermodellen van ziekten zoals hart- en hersenischemie, reperfusieletsel en vertraagd cerebraal vasospasme na subarachnoïdale bloeding. Er is ook aangetoond dat het de bloed-hersenbarrière opent, waardoor de overdracht van chemotherapeutische middelen wordt vergemakkelijkt, vernauwde longslagaders worden verwijd, apoptose wordt geremd en angiogenese wordt gemoduleerd. Tot voor kort werden al deze biologische effecten toegeschreven aan de regionale synthese van stikstofmonoxide door het endotheel en de lokale invloed van vasculaire tonus. Er kan echter "GEEN biologische activiteit" in bloed worden getransporteerd en biologische effecten hebben op een afstand van de plaats van binnenkomst in de bloedsomloop. Deze effecten van NO worden gemedieerd door intravasculaire NO-voorraden. Kandidaten zijn eiwit- en heemgebonden NO-species (RXNO) in plasma of erytrocyten en de oxidatieve NO-metaboliet nitriet. Cumulerend bewijs suggereert dat nitriet kan dienen als een belangrijke intravasculaire opslagpool voor NO. Recente studies hebben aangetoond dat (1) regionale, intra-arteriële infusie van nitriet een stroomafwaartse vaatverwijdende respons bij mensen opwekt en (2) langdurige intraveneuze toediening voorkomt de ontwikkeling van vertraagd cerebraal vasospasme in een primatenmodel van subarachnoïdale bloeding (SAH). Deze studies suggereren een mogelijke nieuwe therapeutische benadering van veel ziekten. Ondanks uitgebreide gegevens die de farmacokinetiek en veiligheid van de bolus en korte intravasculaire infusies van nitriet documenteren, zijn er geen gegevens bij de mens die de veiligheid en toxiciteit evalueren van langdurige toediening van nitriet, die nodig zou zijn voor de behandeling van vaatziekten.

DOELSTELLINGEN

Deze studie heeft de volgende doelstellingen: (1) het bepalen van de veiligheid en (2) de toxiciteit van een 48 uur en 14 dagen durende intraveneuze infusie van nitriet. De studie zou ook moeten helpen om het (de) mechanisme(n) op te helderen waardoor nitrietionen bijdragen aan vasodilatatie.

STUDIE BEVOLKING

De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit zestien gezonde vrijwilligers met een infuus van 48 uur (van de 40 gescreende vrijwilligers) van beide geslachten, in de leeftijd van 21-60 jaar, die een continu intraveneus infuus van natriumnitriet zullen krijgen (de bron van het geneesmiddel zal worden bepaald door een CRADA ).

ONTWERP

Dit is een fase I-toxiciteitsstudie van intermediaire (48 uur) intraveneuze infusie van natriumnitriet bij gezonde vrijwilligers.

UITKOMSTMATEN

Zestien gezonde vrijwilligers van beide geslachten, in de leeftijd van 21-60 jaar, zullen een 48 uur durende continue intraveneuze infusie van natriumnitriet krijgen, waarbij de klinische toestand van de proefpersonen, de bloedspiegels van nitriet/methemoglobine, hematologie, bloedchemie en druk nauwgezet zullen worden gecontroleerd .

De eerste proefpersoon krijgt de natriumnitrietinfusie van 12 mg/48 uur. Deze dosis, volgens onze kennis uit eerdere studies en gedetailleerde analyse van de farmacokinetiek van natriumnitriet, zal leiden tot bloedspiegels van natriumnitriet onder de 80 nmol/L, niveaus die aanzienlijk lager zijn dan normaal gerapporteerde niveaus (0,5 micromol/L tot 1 micromol/L). Daarom zullen we het gewijzigde versnelde titratieontwerp gebruiken voor Fase I Klinische studies. In het versnelde ontwerp begint de eerste patiënt met de dosis 1 nmol/min/kg/48 uur, d.w.z. 12 mg in totaal gedurende 48 uur voor een persoon van 60 kg. Tijdens de eerste versnelde fase zullen cohorten van één nieuwe proefpersoon per dosisniveau en stappen van dubbele dosis worden gebruikt. Wanneer het eerste geval van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen op een willekeurig dosisniveau, wordt het volgende cohort met een lager dosisniveau uitgebreid tot drie patiënten en wordt teruggekeerd naar het gebruik van conventionele gemodificeerde Fibonacci-escalatie/de-escalatie. Als er geen DLT wordt waargenomen op niveau 10, wordt het cohort uitgebreid tot een totaal van drie en indien nodig gedeëscaleerd. Als niet meer dan één van de drie patiënten DLT ervaart bij deze dosis, wordt niveau 10 beschouwd als de maximaal getolereerde dosis (MTD).

De resultaten van deze 48-uurs infusiefase 1-studie zullen aan de FDA worden voorgelegd voordat een 14-daagse klinische studie wordt gestart.