건강한 지원자의 아질산염 주입

산화질소(NO)는 지주막하 출혈 후 심장 및 뇌 허혈, 재관류 손상 및 지연된 뇌 혈관 경련과 같은 질병의 많은 동물 모델의 치료에 유익합니다. 또한 혈액-뇌 장벽을 열어 화학요법제의 전달을 촉진하고, 수축된 폐동맥을 확장하고, 세포사멸을 억제하고, 혈관신생을 조절하는 것으로 나타났습니다. 최근까지 이러한 모든 생물학적 효과는 내피에 의한 산화질소의 국부적 합성과 혈관 긴장도의 국부적 영향에 기인했습니다. 그러나 "NO 생물활성"은 혈액으로 운반될 수 있으며 순환계로 들어가는 지점에서 멀리 떨어진 곳에서 생물학적 영향을 미칠 수 있습니다. NO의 이러한 효과는 혈관 내 NO 저장에 의해 매개됩니다. 후보는 혈장 또는 적혈구의 단백질 및 헴 결합 NO 종(RXNO)과 산화성 NO-대사 아질산염입니다. 축적된 증거는 아질산염이 NO의 주요 혈관 내 저장 풀 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 최근 연구에 따르면 (1) 아질산염의 국소 동맥 내 주입은 인간에서 하류 혈관 확장제 반응을 유발하고 (2) 정맥 내 장기 투여는 지주막하 출혈(SAH)의 영장류 모델에서 지연된 뇌 혈관 경련의 발생을 예방합니다. 이러한 연구는 많은 질병에 대한 잠재적인 새로운 치료법을 제안합니다. 약동학과 아질산염의 짧은 혈관내 주입의 안전성과 약동학을 문서화한 광범위한 데이터에도 불구하고, 혈관 질환 치료에 필요한 아질산염의 장기간 전달의 안전성과 독성을 평가하는 인체 데이터는 없습니다.

목표

이 연구의 목적은 다음과 같습니다. (1) 아질산염의 48시간 및 14일 정맥 주입의 안전성 및 (2) 독성을 결정합니다. 이 연구는 또한 아질산염 이온이 혈관 확장에 기여하는 메커니즘을 밝히는 데 도움이 될 것입니다.

연구 인구

연구 모집단에는 21-60세의 48시간 주입 건강한 지원자 16명(선별된 지원자 40명 중)이 포함되며, 이들은 아질산나트륨을 지속적으로 정맥 주사할 것입니다(약물의 출처는 CRADA에 의해 결정됨). ).

설계

이것은 건강한 지원자에게 아질산나트륨의 중간(48시간) 정맥 주입에 대한 1상 독성 연구입니다.

결과 측정

21-60세의 남녀 건강한 지원자 16명이 48시간 동안 아질산나트륨을 지속적으로 정맥 주사하여 피험자의 임상 상태, 혈중 아질산염/메트헤모글로빈 수치, 혈액학, 혈액 화학 및 혈압을 세심하게 모니터링합니다. .

첫 번째 대상자는 48시간당 12mg의 아질산나트륨 주입을 받게 됩니다. 이전 연구에서 얻은 우리의 지식과 아질산나트륨의 약동학에 대한 상세한 분석에 따르면 이 용량은 혈중 아질산나트륨 수치를 80nmol/L 미만으로 만들 것입니다. 마이크로몰/L). 따라서 우리는 1상 임상 연구를 위해 수정된 가속 적정 설계를 사용할 것입니다. 가속 설계에서 초기 환자는 1nmol/min/kg/48hr 용량으로 시작합니다. 즉, 체중이 60kg인 사람의 경우 48시간 동안 총 12mg입니다. 용량 수준 및 이중 용량 단계당 1명의 새로운 피험자의 코호트가 초기 가속 단계 동안 사용될 것입니다. 용량 제한 독성(DLT)의 첫 번째 사례가 모든 용량 수준에서 관찰되면 다음으로 낮은 용량 수준 코호트가 3명의 환자로 확장되고 기존의 수정된 피보나치 증량/감소의 사용으로 되돌아갑니다. 레벨 10에서 DLT가 관찰되지 않으면 코호트는 총 3개로 확장되고 적절하게 축소됩니다. 3명의 환자 중 1명 이하의 피험자가 이 용량에서 DLT를 경험하는 경우, 레벨 10이 최대 허용 용량(MTD)으로 간주됩니다.

이 48시간 주입 1상 시험의 결과는 14일간의 임상 연구를 시작하기 전에 FDA에 제출될 예정입니다.