Infusión de nitrito en voluntarios sanos

El óxido nítrico (NO) es beneficioso en el tratamiento de muchos modelos animales de enfermedades como la isquemia cardíaca y cerebral, la lesión por reperfusión y el vasoespasmo cerebral tardío después de una hemorragia subaracnoidea. También se ha demostrado que abre la barrera hematoencefálica, lo que facilita la transferencia de agentes quimioterapéuticos, dilata las arterias pulmonares constreñidas e inhibe la apoptosis, además de modular la angiogénesis. Hasta hace poco, todos estos efectos biológicos se atribuían a la síntesis regional de óxido nítrico por parte del endotelio y su influencia local en el tono vascular. Sin embargo, la "NO bioactividad" puede transportarse en la sangre y tener efectos biológicos a una distancia del sitio de entrada a la circulación. Estos efectos del NO están mediados por las reservas intravasculares de NO. Los candidatos son proteínas y especies de NO unidas a hemo (RXNO) en plasma o eritrocitos y el nitrito del metabolito de NO oxidativo. La evidencia acumulada sugiere que el nitrito puede servir como un depósito de almacenamiento intravascular importante para el NO. Estudios recientes han demostrado que (1) la infusión intraarterial regional de nitrito provoca una respuesta vasodilatadora aguas abajo en humanos y (2) la administración intravenosa de larga duración previene el desarrollo de vasoespasmo cerebral retardado en un modelo primate de hemorragia subaracnoidea (SAH). Estos estudios sugieren un nuevo enfoque terapéutico potencial para muchas enfermedades. A pesar de la gran cantidad de datos que documentan la farmacocinética y la seguridad del bolo y las infusiones intravasculares cortas de nitrito, no hay datos en humanos que evalúen la seguridad y la toxicidad de la administración prolongada de nitrito, que sería necesaria para el tratamiento de enfermedades vasculares.

OBJETIVOS

Este estudio tiene los siguientes objetivos: (1) determinar la seguridad y (2) la toxicidad de una infusión intravenosa de nitrito de 48 horas y 14 días. El estudio también debería ayudar a dilucidar los mecanismos a través de los cuales los iones de nitrito contribuyen a la vasodilatación.

POBLACIÓN DE ESTUDIO

La población del estudio incluirá dieciséis voluntarios sanos con infusión de 48 horas (de 40 voluntarios seleccionados) de ambos sexos, de 21 a 60 años de edad, que recibirán una infusión intravenosa continua de nitrito de sodio (la fuente del fármaco será determinada por un CRADA ).

DISEÑO

Este es un estudio de toxicidad de Fase I de infusión intravenosa intermedia (48 horas) de nitrito de sodio en voluntarios sanos.

MEDIDAS DE RESULTADO

Dieciséis voluntarios sanos de ambos sexos, de entre 21 y 60 años, recibirán una infusión intravenosa continua de nitrito de sodio durante 48 horas durante las cuales se controlará meticulosamente la condición clínica de los sujetos, los niveles de nitrito/metahemoglobina en sangre, hematología, química sanguínea y presión. .

El primer sujeto recibirá la infusión de nitrito de sodio a razón de 12 mg/48 horas. Esta dosis, según nuestro conocimiento de los estudios anteriores y el análisis detallado de la farmacocinética del nitrito de sodio, dará como resultado niveles sanguíneos de nitrito de sodio por debajo de 80 nmol/L, niveles que están significativamente por debajo de los niveles informados como normales (0,5 micromol/L a 1 micromol/L). Por lo tanto, utilizaremos el diseño de titulación acelerada modificado para los estudios clínicos de Fase I. En el diseño acelerado, el paciente inicial comenzará con la dosis de 1 nmol/min/kg/48 h, es decir, 12 mg en total durante 48 horas para una persona que pesa 60 kg. Se utilizarán cohortes de un sujeto nuevo por nivel de dosis y pasos de dosis doble durante la etapa acelerada inicial. Cuando se observa el primer caso de toxicidad limitante de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) en cualquier nivel de dosis, la cohorte del siguiente nivel de dosis más bajo se ampliará a tres pacientes y se revertirá al uso del escalado/desescalado de Fibonacci modificado convencional. Si no se observa DLT en el nivel 10, la cohorte se ampliará a un total de tres y se reducirá según corresponda. Si no más de un sujeto entre tres pacientes experimenta DLT a esta dosis, el nivel 10 se considerará como la dosis máxima tolerada (MTD).

Los resultados de este ensayo de fase 1 de infusión de 48 horas se enviarán a la FDA antes del inicio de un estudio clínico de 14 días.