Infusion de nitrite chez des volontaires sains

L'oxyde nitrique (NO) est bénéfique dans le traitement de nombreux modèles animaux de maladies telles que l'ischémie cardiaque et cérébrale, les lésions de reperfusion et le vasospasme cérébral retardé après une hémorragie sous-arachnoïdienne. Il a également été démontré qu'il ouvre la barrière hémato-encéphalique facilitant le transfert des agents chimiothérapeutiques, dilate les artères pulmonaires resserrées et inhibe l'apoptose, ainsi que module l'angiogenèse. Jusqu'à récemment, tous ces effets biologiques étaient attribués à la synthèse régionale de monoxyde d'azote par l'endothélium et à son influence locale sur le tonus vasculaire. Cependant, la "bioactivité NO" peut être transportée dans le sang et avoir des effets biologiques à distance du site d'entrée dans la circulation. Ces effets du NO sont médiés par les réserves intravasculaires de NO. Les candidats sont les espèces NO liées aux protéines et à l'hème (RXNO) dans le plasma ou les érythrocytes et le nitrite, le métabolite NO oxydatif. L'accumulation de preuves suggère que le nitrite peut servir de réservoir de stockage intravasculaire majeur pour le NO. Des études récentes ont montré que (1) la perfusion intra-artérielle régionale de nitrite provoque une réponse vasodilatatrice en aval chez l'homme et (2) l'administration intraveineuse de longue durée empêche le développement d'un vasospasme cérébral retardé dans un modèle primate d'hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA). Ces études suggèrent une nouvelle approche thérapeutique potentielle pour de nombreuses maladies. Malgré de nombreuses données documentant la pharmacocinétique et l'innocuité du bolus et des perfusions intravasculaires courtes de nitrite, il n'existe aucune donnée humaine évaluant l'innocuité et la toxicité de l'administration prolongée de nitrite, qui serait nécessaire pour le traitement des maladies vasculaires.

OBJECTIFS

Cette étude a les objectifs suivants : (1) déterminer l'innocuité et (2) la toxicité d'une perfusion intraveineuse de nitrite de 48 heures et 14 jours. L'étude devrait également aider à élucider le ou les mécanismes par lesquels les ions nitrites contribuent à la vasodilatation.

POPULATION ÉTUDIÉE

La population à l'étude comprendra seize volontaires sains en perfusion de 48 heures (sur 40 volontaires sélectionnés) des deux sexes, âgés de 21 à 60 ans, qui recevront une perfusion intraveineuse continue de nitrite de sodium (la source du médicament sera déterminée par un CRADA ).

MOTIF

Il s'agit d'une étude de toxicité de phase I sur une perfusion intraveineuse intermédiaire (48 heures) de nitrite de sodium chez des volontaires sains.

MESURES DES RÉSULTATS

Seize volontaires sains des deux sexes, âgés de 21 à 60 ans, recevront une perfusion intraveineuse continue de 48 heures de nitrite de sodium au cours de laquelle l'état clinique des sujets, les taux sanguins de nitrite/méthémoglobine, l'hématologie, la chimie du sang et la pression seront méticuleusement surveillés .

Le premier sujet recevra la perfusion de nitrite de sodium à 12 mg/48 heures. Cette dose, selon nos connaissances issues des études antérieures et de l'analyse détaillée de la pharmacocinétique du nitrite de sodium, entraînera des taux sanguins de nitrite de sodium inférieurs à 80 nmol/L, taux nettement inférieurs aux taux rapportés comme normaux (0,5 micromol/L à 1 micromol/L). Ainsi, nous utiliserons la conception de titration accélérée modifiée pour les études cliniques de phase I. Dans la conception accélérée, le patient initial commencera avec la dose de 1 nmol/min/kg/48 h, soit 12 mg au total sur 48 heures pour une personne pesant 60 kg. Des cohortes d'un nouveau sujet par niveau de dose et par étapes de double dose seront utilisées au cours de la phase accélérée initiale. Lorsque le premier cas de toxicité limitant la dose (DLT) est observé à n'importe quel niveau de dose, la cohorte de niveau de dose inférieure suivante sera étendue à trois patients et reviendra à l'utilisation de l'escalade/désescalade de Fibonacci modifiée conventionnelle. Si aucun DLT n'est observé au niveau 10, la cohorte sera étendue à un total de trois et désamorcée le cas échéant. Si pas plus d'un sujet parmi trois patients subit une DLT à cette dose, le niveau 10 sera considéré comme la dose maximale tolérée (DMT).

Les résultats de cet essai de phase 1 de perfusion de 48 heures seront soumis à la FDA avant le début d'une étude clinique de 14 jours.