Nitrit infúzió egészséges önkéntesekben

A nitrogén-monoxid (NO) jótékony hatású számos olyan betegség állatmodelljének kezelésében, mint a szív- és agyi ischaemia, a reperfúziós sérülés és a subarachnoidális vérzést követő késleltetett agyi érgörcs. Kimutatták továbbá, hogy megnyitja a vér-agy gátat, megkönnyítve a kemoterápiás szerek átvitelét, kitágítja a szűkült tüdőartériákat, gátolja az apoptózist, valamint modulálja az angiogenezist. Egészen a közelmúltig mindezen biológiai hatásokat a nitrogén-monoxid endotélium általi regionális szintézisének és az értónus lokális hatásának tulajdonították. A „NO bioaktivitás” azonban a vérben átszállhat, és biológiai hatásai lehetnek a keringésbe jutás helyétől távol. Az NO ezen hatásait az intravaszkuláris NO-raktárak közvetítik. A jelöltek a plazmában vagy a vörösvértestekben található fehérjékhez és hemhez kötött NO-fajták (RXNO), valamint az oxidatív NO-metabolit nitrit. A kumulált bizonyítékok arra utalnak, hogy a nitrit a NO fő intravaszkuláris tárolókészleteként szolgálhat. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy (1) a regionális, intraartériás nitrit-infúzió az emberekben lefelé irányuló értágító választ vált ki, és (2) az intravénás, hosszan tartó adagolás megakadályozza a késleltetett agyi érgörcs kialakulását a subarachnoidális vérzés (SAH) főemlős modelljében. Ezek a tanulmányok számos betegség lehetséges új terápiás megközelítésére utalnak. Annak ellenére, hogy kiterjedt adatok dokumentálják a bolus és a rövid intravaszkuláris nitrit infúziók farmakokinetikáját és biztonságosságát, nem állnak rendelkezésre olyan humán adatok, amelyek értékelnék a nitrit elhúzódó szállításának biztonságosságát és toxicitását, amelyre az érrendszeri betegségek kezelésére lenne szükség.

CÉLKITŰZÉSEK

Ennek a vizsgálatnak a következő céljai vannak: (1) a 48 órás és 14 napos intravénás nitrit infúzió biztonságosságának és toxicitásának meghatározása. A vizsgálatnak segítenie kell azon mechanizmus(ok) tisztázását is, amelyeken keresztül a nitrit-ionok hozzájárulnak az értágulathoz.

TANULMÁNYOSSÁG

A vizsgálati populáció tizenhat 48 órás infúziós infúziós egészséges önkéntest tartalmaz (a 40 szűrt önkéntesből) mindkét nemben, 21-60 évesek, akik folyamatos intravénás nátrium-nitrit infúziót kapnak (a gyógyszer forrását egy CRADA határozza meg ).

TERVEZÉS

Ez egy köztes (48 órás) nátrium-nitrit intravénás infúziós I. fázisú toxicitási vizsgálat egészséges önkénteseken.

EREDMÉNYEK

Tizenhat egészséges, mindkét nemű, 21-60 év közötti önkéntes kap 48 órás folyamatos intravénás nátrium-nitrit infúziót, amely során az alanyok klinikai állapotát, a vér nitrit/methemoglobin szintjét, hematológiáját, vérkémiai állapotát és nyomását alaposan ellenőrizni fogják. .

Az első alany 12 mg/48 óra sebességű nátrium-nitrit infúziót kap. Ez a dózis a korábbi vizsgálatokból és a nátrium-nitrit farmakokinetikájának részletes elemzéséből származó ismereteink szerint 80 nmol/l alatti vér nátrium-nitritszintet eredményez, ami jelentősen alatta marad a normálnak nyilvánított szintnek (0,5 mikromol/l-től 1-ig). mikromol/l). Így az I. fázisú klinikai vizsgálatokhoz a módosított gyorsított titrálási tervet fogjuk használni. A gyorsított kivitelben a kezdeti páciens 1 nmol/perc/kg/48 óra dózissal kezdi, azaz 12 mg összesen 48 órán keresztül egy 60 kg súlyú személy esetében. A kezdeti gyorsított szakaszban dózisszintenként és dupla adagolási lépésenként egy új alanyból álló csoportok kerülnek felhasználásra. Amikor a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) első esetét észlelik bármely dózisszinten, a következő, alacsonyabb dózisszintű kohorsz három betegre bővül, és visszatér a hagyományos módosított Fibonacci-eszkaláció/deeskaláció használatához. Ha nem figyelhető meg DLT a 10. szinten, a kohorsz összesen háromra bővül, és szükség szerint csökkenti az eszkalációt. Ha három beteg közül legfeljebb egy alany tapasztal DLT-t ennél a dózisnál, a 10. szintet tekintjük a maximális tolerált dózisnak (MTD).

Ennek a 48 órás, 1. fázisú infúziós vizsgálatnak az eredményeit egy 14 napos klinikai vizsgálat megkezdése előtt benyújtják az FDA-hoz.