Infuze dusitanů u zdravých dobrovolníků

Oxid dusnatý (NO) je prospěšný při léčbě mnoha zvířecích modelů onemocnění, jako je ischemie srdce a mozku, reperfuzní poškození a opožděný cerebrální vazospasmus po subarachnoidálním krvácení. Také se ukázalo, že otevírá hematoencefalickou bariéru, což usnadňuje přenos chemoterapeutických činidel, rozšiřuje zúžené plicní tepny a inhibuje apoptózu, stejně jako moduluje angiogenezi. Všechny tyto biologické účinky byly donedávna připisovány regionální syntéze oxidu dusnatého endotelem a jeho lokálnímu ovlivnění vaskulárního tonu. Nicméně "NO bioaktivita" může být transportována v krvi a mít biologické účinky ve vzdálenosti od místa vstupu do oběhu. Tyto účinky NO jsou zprostředkovány intravaskulárními zásobami NO. Kandidáty jsou proteiny a druhy NO vázané na hem (RXNO) v plazmě nebo erytrocytech a oxidativní metabolit NO dusitan. Hromadné důkazy naznačují, že dusitany mohou sloužit jako hlavní intravaskulární zásoba NO. Nedávné studie ukázaly, že (1) regionální intraarteriální infuze dusitanů vyvolává downstream vazodilatační odpověď u lidí a (2) intravenózní dlouhodobé podávání zabraňuje rozvoji opožděného cerebrálního vazospasmu u modelu subarachnoidálního krvácení (SAH) u primátů. Tyto studie naznačují potenciální nový terapeutický přístup k mnoha nemocem. Navzdory rozsáhlým údajům dokumentujícím farmakokinetiku a bezpečnost bolusu a krátkých intravaskulárních infuzí dusitanů nejsou k dispozici žádné údaje u lidí hodnotící bezpečnost a toxicitu prodlouženého podávání dusitanů, které by byly potřebné pro léčbu vaskulárních onemocnění.

CÍLE

Tato studie má následující cíle: (1) určit bezpečnost a (2) toxicitu 48hodinové a 14denní intravenózní infuze dusitanů. Studie by také měla pomoci objasnit mechanismus (mechanismy), kterými dusitanové ionty přispívají k vazodilataci.

STUDIJNÍ POPULACE

Populace studie bude zahrnovat šestnáct zdravých dobrovolníků s 48hodinovou infuzí (ze 40 vyšetřených dobrovolníků) obou pohlaví ve věku 21–60 let, kterým bude podávána kontinuální intravenózní infuze dusitanu sodného (zdroj léku určí CRADA ).

DESIGN

Toto je studie toxicity fáze I střední (48hodinové) intravenózní infuze dusitanu sodného u zdravých dobrovolníků.

VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ

Šestnáct zdravých dobrovolníků obou pohlaví ve věku 21–60 let bude mít 48hodinovou kontinuální intravenózní infuzi dusitanu sodného, ​​během níž bude pečlivě sledován klinický stav subjektů, hladiny dusitanů/methemoglobinu v krvi, hematologie, biochemie krve a tlak. .

První subjekt dostane infuzi dusitanu sodného v dávce 12 mg/48 hodin. Tato dávka, podle našich znalostí z předchozích studií a podrobné analýzy farmakokinetiky dusitanu sodného, ​​povede k hladinám dusitanu sodného v krvi pod 80 nmol/l, což jsou hladiny, které jsou výrazně pod hladinami uváděnými jako normální (0,5 mikromol/l až 1 mikromol/l). Použijeme tedy upravený design zrychlené titrace pro klinické studie fáze I. Ve zrychleném provedení bude počáteční pacient začínat dávkou 1 nmol/min/kg/48 hodin, tj. celkem 12 mg po dobu 48 hodin pro osobu vážící 60 kg. Během počáteční akcelerované fáze budou použity kohorty jednoho nového subjektu na dávkovou hladinu a dvojité dávkové kroky. Když je pozorován první výskyt toxicity omezující dávku (DLT) na jakékoli úrovni dávky, další kohorta s nižší úrovní dávky se rozšíří na tři pacienty a vrátí se k použití konvenční modifikované Fibonacciho eskalace/deeskalace. Pokud na úrovni 10 není pozorována žádná DLT, kohorta se rozšíří na celkem tři a podle potřeby se deeskaluje. Pokud u více než jednoho subjektu ze tří pacientů dojde při této dávce k DLT, bude úroveň 10 považována za maximální tolerovanou dávku (MTD).

Výsledky této 48hodinové infuzní studie fáze 1 budou předloženy FDA před zahájením 14denní klinické studie.