Nitritinfusion hos raske frivillige

Nitrogenoxid (NO) er gavnlig til behandling af mange dyremodeller af sygdomme som hjerte- og hjerneiskæmi, reperfusionsskade og forsinket cerebral vasospasme efter subaraknoidal blødning. Det har også vist sig at åbne blod-hjerne-barriere, hvilket letter overførsel af kemoterapeutiske midler, udvider forsnævrede lungearterier og hæmmer apoptose samt modulerer angiogenese. Indtil for nylig blev alle disse biologiske virkninger tilskrevet den regionale syntese af nitrogenoxid af endotelet og dets lokale indflydelse af vaskulær tonus. Imidlertid kan "INGEN bioaktivitet" transporteres i blod og have biologiske virkninger i en afstand fra det sted, hvor det kommer ind i kredsløbet. Disse virkninger af NO medieres af intravaskulære NO-lagre. Kandidater er protein- og hæm-bundne NO-arter (RXNO) i plasma eller erytrocytter og den oxidative NO-metabolitnitrit. Kumulerende beviser tyder på, at nitrit kan tjene som en vigtig intravaskulær opbevaringspulje for NO. Nylige undersøgelser har vist, at (1) regional, intraarteriel infusion af nitrit fremkalder et nedstrøms vasodilatatorrespons hos mennesker og (2) intravenøs langvarig administration forhindrer udvikling af forsinket cerebral vasospasme i en primatmodel for subaraknoidal blødning (SAH). Disse undersøgelser tyder på en potentiel ny terapeutisk tilgang til mange sygdomme. På trods af omfattende data, der dokumenterer farmakokinetikken og sikkerheden af ​​bolus og korte intravaskulære infusioner af nitrit, er der ingen humane data, der vurderer sikkerheden og toksiciteten af ​​forlænget levering af nitrit, hvilket ville være nødvendigt til behandling af vaskulære sygdomme.

MÅL

Denne undersøgelse har følgende mål: (1) at bestemme sikkerheden og (2) toksiciteten af ​​en 48-timers og 14-dages intravenøs infusion af nitrit. Undersøgelsen skulle også bidrage til at belyse den eller de mekanismer, hvorigennem nitritioner bidrager til vasodilatation.

STUDIEBEFOLKNING

Studiepopulationen vil omfatte seksten 48-timers infusionsraske frivillige (ud af 40 screenede frivillige) af begge køn i alderen 21-60, som vil have en kontinuerlig intravenøs infusion af natriumnitrit (lægemidlets kilde vil blive bestemt af en CRADA ).

DESIGN

Dette er et fase I-toksicitetsstudie af mellemliggende (48-timers) intravenøs infusion af natriumnitrit hos raske frivillige.

RESULTATMÅL

Seksten raske frivillige af begge køn i alderen 21-60 år vil have en 48-timers kontinuerlig intravenøs infusion af natriumnitrit, hvorunder forsøgspersonernes kliniske tilstand, blodniveauer af nitrit/methæmoglobin, hæmatologi, blodkemi og tryk vil blive nøje overvåget. .

Det første forsøgsperson vil modtage natriumnitrit-infusionen med 12 mg/48 timer. Denne dosis vil ifølge vores viden fra tidligere undersøgelser og detaljerede analyser af farmakokinetik af natriumnitrit resultere i niveauer af natriumnitrit i blodet under 80 nmol/L, niveauer, der er væsentligt under niveauerne rapporteret som normale (0,5 mikromol/L til 1) mikromol/L). Derfor vil vi bruge det modificerede accelererede titreringsdesign til fase I kliniske studier. I det accelererede design vil den initiale patient starte med dosen 1 nmol/min/kg/48 timer, dvs. 12 mg i alt over 48 timer for en person, der vejer 60 kg. Kohorter af et nyt forsøgsperson pr. dosisniveau og dobbeltdosistrin vil blive brugt under det indledende accelererede stadium. Når det første tilfælde af dosisbegrænsende toksicitet (DLT) observeres på ethvert dosisniveau, vil den næste lavere dosisniveaukohorte blive udvidet til tre patienter og vende tilbage til brugen af ​​konventionel modificeret Fibonacci-eskalering/deeskalering. Hvis der ikke observeres nogen DLT på niveau 10, vil kohorten blive udvidet til i alt tre og deeskaleret efter behov. Hvis ikke mere end én forsøgsperson blandt tre patienter oplever DLT ved denne dosis, vil niveau 10 blive betragtet som den maksimalt tolererede dosis (MTD).

Resultaterne af dette 48-timers infusionsfase 1-forsøg vil blive indsendt til FDA før påbegyndelse af et 14-dages klinisk studie.