Nitrittinfusjon hos friske frivillige

Nitrogenoksid (NO) er gunstig i behandling av mange dyremodeller av sykdommer som hjerte- og hjerneiskemi, reperfusjonsskade og forsinket cerebral vasospasme etter subaraknoidalblødning. Det har også vist seg å åpne blod-hjerne-barrieren som letter overføring av kjemoterapeutiske midler, utvider innsnevrede lungearterier og hemmer apoptose, samt modulerer angiogenese. Inntil nylig ble alle disse biologiske effektene tilskrevet den regionale syntesen av nitrogenoksid av endotelet og dets lokale påvirkning av vaskulær tone. Imidlertid kan "INGEN bioaktivitet" transporteres i blod og ha biologiske effekter i avstand fra stedet for inntreden i sirkulasjonen. Disse effektene av NO medieres av intravaskulære NO-lagre. Kandidater er protein- og hem-bundne NO-arter (RXNO) i plasma eller erytrocytter og den oksidative NO-metabolitten nitritt. Kumulerende bevis tyder på at nitritt kan tjene som et stort intravaskulært lagringsbasseng for NO. Nyere studier har vist at (1) regional, intraarteriell infusjon av nitritt fremkaller en nedstrøms vasodilatorrespons hos mennesker og (2) intravenøs langvarig administrering forhindrer utvikling av forsinket cerebral vasospasme i en primatmodell av subaraknoidal blødning (SAH). Disse studiene antyder en potensiell ny terapeutisk tilnærming til mange sykdommer. Til tross for omfattende data som dokumenterer farmakokinetikken og sikkerheten til bolus og korte intravaskulære infusjoner av nitritt, finnes det ingen menneskelige data som evaluerer sikkerhet og toksisitet ved forlenget levering av nitritt, som vil være nødvendig for behandling av vaskulære sykdommer.

MÅL

Denne studien har følgende mål: (1) å bestemme sikkerheten og (2) toksisiteten til en 48-timers og 14-dagers intravenøs infusjon av nitritt. Studien skal også bidra til å belyse mekanismen(e) som nitrittioner bidrar til vasodilatasjon gjennom.

STUDIEBEFOLKNING

Studiepopulasjonen vil inkludere seksten 48-timers infusjonsfriske frivillige (av 40 screenede frivillige) av begge kjønn, alder 21-60, som vil ha en kontinuerlig intravenøs infusjon av natriumnitritt (kilden til stoffet vil bli bestemt av en CRADA ).

DESIGN

Dette er en fase I toksisitetsstudie av intermediær (48-timers) intravenøs infusjon av natriumnitritt hos friske frivillige.

UTFALLSMÅL

Seksten friske frivillige av begge kjønn, i alderen 21-60 år, vil ha en 48-timers kontinuerlig intravenøs infusjon av natriumnitritt hvor forsøkspersonenes kliniske tilstand, blodnivåer av nitritt/methemoglobin, hematologi, blodkjemi og trykk vil bli nøye overvåket. .

Den første personen vil motta natriumnitritt-infusjonen med 12 mg/48 timer. Denne dosen, i henhold til vår kunnskap fra tidligere studier og detaljert analyse av farmakokinetikken til natriumnitritt, vil resultere i blodnivåer av natriumnitritt under 80 nmol/L, nivåer som er betydelig under nivåene rapportert som normale (0,5 mikromol/L til 1) mikromol/L). Derfor vil vi bruke det modifiserte akselererte titreringsdesignet for fase I kliniske studier. I det akselererte designet vil den første pasienten starte med dosen 1 nmol/min/kg/48 timer, dvs. totalt 12 mg over 48 timer for en person som veier 60 kg. Kohorter av ett nytt forsøksperson per dosenivå og doble dosetrinn vil bli brukt under det innledende akselererte stadiet. Når den første forekomsten av dosebegrensende toksisitet (DLT) observeres på et hvilket som helst dosenivå, vil den neste lavere dosenivåkohorten utvides til tre pasienter og gå tilbake til bruk av konvensjonell modifisert Fibonacci-eskalering/deeskalering. Hvis ingen DLT observeres på nivå 10, vil kohorten bli utvidet til totalt tre og deeskalert etter behov. Hvis ikke mer enn én forsøksperson blant tre pasienter opplever DLT ved denne dosen, vil nivå 10 anses å være den maksimalt tolererte dosen (MTD).

Resultatene av denne 48-timers infusjonsfase 1-studien vil bli sendt til FDA før oppstart av en 14-dagers klinisk studie.