Инфузия нитритов у здоровых добровольцев

Оксид азота (NO) полезен при лечении многих животных моделей заболеваний, таких как ишемия сердца и головного мозга, реперфузионное повреждение и отсроченный церебральный вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния. Также было показано, что он открывает гематоэнцефалический барьер, облегчая перенос химиотерапевтических агентов, расширяет суженные легочные артерии и ингибирует апоптоз, а также модулирует ангиогенез. До недавнего времени все эти биологические эффекты приписывались региональному синтезу оксида азота эндотелием и его локальному влиянию на сосудистый тонус. Однако «биологическая активность NO» может переноситься кровью и оказывать биологическое действие на расстоянии от места поступления в кровоток. Эти эффекты NO опосредованы внутрисосудистыми запасами NO. Кандидатами являются белки и связанные с гемом формы NO (RXNO) в плазме или эритроцитах, а также окислительный метаболит NO нитрит. Накопленные данные свидетельствуют о том, что нитрит может служить основным внутрисосудистым резервуаром для хранения NO. Недавние исследования показали, что (1) регионарное внутриартериальное вливание нитрита вызывает реакцию вазодилататора ниже по течению у людей и (2) длительное внутривенное введение предотвращает развитие отсроченного церебрального вазоспазма в модели субарахноидального кровоизлияния (САК) у приматов. Эти исследования предлагают потенциальный новый терапевтический подход ко многим заболеваниям. Несмотря на обширные данные, документирующие фармакокинетику и безопасность болюсных и коротких внутрисосудистых вливаний нитрита, отсутствуют данные о людях, оценивающие безопасность и токсичность пролонгированного введения нитрита, которые потребуются для лечения сосудистых заболеваний.

ЦЕЛИ

Это исследование имеет следующие цели: (1) определить безопасность и (2) токсичность 48-часовой и 14-дневной внутривенной инфузии нитрита. Исследование также должно помочь выяснить механизм (механизмы), посредством которого ионы нитрита способствуют расширению сосудов.

ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЕЛЕНИЯ

Исследуемая популяция будет включать шестнадцать здоровых добровольцев с 48-часовой инфузией (из 40 обследованных добровольцев) обоих полов в возрасте от 21 до 60 лет, которым будет проводиться непрерывная внутривенная инфузия нитрита натрия (источник препарата будет определен CRADA). ).

ДИЗАЙН

Это исследование токсичности фазы I промежуточного (48-часового) внутривенного вливания нитрита натрия у здоровых добровольцев.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ

Шестнадцать здоровых добровольцев обоего пола в возрасте от 21 до 60 лет получат 48-часовую непрерывную внутривенную инфузию нитрита натрия, во время которой будет тщательно контролироваться клиническое состояние субъектов, уровни нитрита/метгемоглобина в крови, гематологические показатели, биохимический анализ крови и давление. .

Первый субъект получит инфузию нитрита натрия в дозе 12 мг/48 часов. Эта доза, согласно нашим знаниям из предыдущих исследований и подробному анализу фармакокинетики нитрита натрия, приведет к снижению уровня нитрита натрия в крови ниже 80 нмоль/л, что значительно ниже нормальных уровней (от 0,5 мкмоль/л до 1 мкмоль/л). мкмоль/л). Таким образом, мы будем использовать модифицированный дизайн ускоренного титрования для клинических исследований фазы I. В ускоренном дизайне первоначальный пациент будет начинать с дозы 1 нмоль/мин/кг/48 часов, т.е. всего 12 мг в течение 48 часов для человека с массой тела 60 кг. На начальном ускоренном этапе будут использоваться когорты из одного нового субъекта на уровень дозы и этапы двойной дозы. Когда первый случай ограничивающей дозу токсичности (DLT) наблюдается при любом уровне дозы, следующая когорта с более низким уровнем дозы будет расширена до трех пациентов и вернется к использованию обычной модифицированной эскалации/деэскалации Фибоначчи. Если на уровне 10 не наблюдается DLT, когорта будет расширена до трех человек и соответствующим образом деэскалирована. Если не более чем у одного субъекта из трех пациентов наблюдается ДЛТ в этой дозе, уровень 10 будет считаться максимально переносимой дозой (МПД).

Результаты этого 48-часового исследования фазы 1 инфузии будут представлены в FDA до начала 14-дневного клинического исследования.