健康志愿者输注亚硝酸盐

一氧化氮（NO）对治疗心脑缺血、再灌注损伤、蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛等多种疾病动物模型有益。 它还被证明可以打开血脑屏障，促进化疗药物的转移，扩张收缩的肺动脉，抑制细胞凋亡，以及调节血管生成。 直到最近，所有这些生物学效应都归因于内皮细胞局部合成一氧化氮及其对血管张力的局部影响。 然而，“NO 生物活性”可能会在血液中运输，并在远离进入循环部位的地方产生生物效应。 NO 的这些作用是由血管内 NO 储存介导的。 候选者是血浆或红细胞中的蛋白质和血红素结合的 NO 物质 (RXNO) 以及氧化性 NO 代谢物亚硝酸盐。 越来越多的证据表明，亚硝酸盐可能是 NO 的主要血管内储存库。 最近的研究表明，(1) 局部动脉内输注亚硝酸盐会在人体中引起下游血管扩张剂反应，以及 (2) 静脉内长期给药可防止蛛网膜下腔出血 (SAH) 灵长类动物模型中迟发性脑血管痉挛的发展。 这些研究为许多疾病提出了一种潜在的新治疗方法。 尽管大量数据记录了亚硝酸盐推注和短时间血管内输注的药代动力学和安全性，但没有人类数据评估长期输送亚硝酸盐的安全性和毒性，而这对于治疗血管疾病是必需的。

目标

本研究具有以下目标：(1) 确定 48 小时和 14 天静脉输注亚硝酸盐的安全性和 (2) 毒性。 该研究还应有助于阐明亚硝酸根离子促进血管舒张的机制。

研究人群

研究人群将包括 16 名年龄在 21-60 岁之间的 48 小时输液健康志愿者（在 40 名筛选志愿者中），他们将持续静脉输注亚硝酸钠（药物来源将由 CRADA 确定).

设计

这是对健康志愿者进行中间（48 小时）静脉输注亚硝酸钠的 I 期毒性研究。

结果测量

16 名年龄在 21-60 岁之间的健康志愿者将接受 48 小时的亚硝酸钠连续静脉输注，在此期间将仔细监测受试者的临床状况、亚硝酸盐/高铁血红蛋白的血液水平、血液学、血液化学和压力.

第一位受试者将接受 12 毫克/48 小时的亚硝酸钠输注。 根据我们之前的研究和对亚硝酸钠药代动力学的详细分析，该剂量将导致血液中的亚硝酸钠水平低于 80 nmol/L，该水平显着低于报告的正常水平（0.5 μmol/L 至 1微摩尔/升）。 因此，我们将使用改进的加速滴定设计进行 I 期临床研究。 在加速设计中，初始患者将从 1 nmol/min/kg/48hr 的剂量开始，即体重 60 kg 的人在 48 小时内总共服用 12 mg。 在初始加速阶段，将使用每个剂量水平和双倍剂量步骤的新受试者队列。 当在任何剂量水平观察到第一例剂量限制性毒性 (DLT) 时，下一个较低剂量水平的队列将扩大到三名患者，并恢复使用传统的修正斐波那契递增/递减。 如果在第 10 级未观察到 DLT，则队列将扩大到总共三个，并酌情降级。 如果三名患者中不超过一名受试者在该剂量下经历 DLT，则 10 级将被视为最大耐受剂量 (MTD)。

这项 48 小时输液 1 期试验的结果将在开始为期 14 天的临床研究之前提交给 FDA。