Infuzja azotynów u zdrowych ochotników

Tlenek azotu (NO) jest korzystny w leczeniu wielu zwierzęcych modeli chorób, takich jak niedokrwienie serca i mózgu, uszkodzenie reperfuzyjne i opóźniony skurcz naczyń mózgowych po krwotoku podpajęczynówkowym. Wykazano również, że otwiera barierę krew-mózg, ułatwiając przenoszenie środków chemioterapeutycznych, rozszerza zwężone tętnice płucne i hamuje apoptozę, a także moduluje angiogenezę. Do niedawna wszystkie te efekty biologiczne przypisywano regionalnej syntezie tlenku azotu przez śródbłonek i jej lokalnemu wpływowi na napięcie naczyniowe. Jednak „bioaktywność NO” może być transportowana we krwi i wywierać działanie biologiczne w pewnej odległości od miejsca wprowadzenia do krążenia. W tych efektach NO pośredniczą wewnątrznaczyniowe magazyny NO. Kandydatami są cząsteczki NO związane z białkiem i hemem (RXNO) w osoczu lub erytrocytach oraz utleniający metabolit NO, azotyn. Zgromadzone dowody sugerują, że azotyny mogą służyć jako główny wewnątrznaczyniowy magazyn NO. Niedawne badania wykazały, że (1) regionalna, dotętnicza infuzja azotynów wywołuje u ludzi odpowiedź rozszerzającą naczynia krwionośne, a (2) długotrwałe podawanie dożylne zapobiega rozwojowi opóźnionego skurczu naczyń mózgowych w modelu krwotoku podpajęczynówkowego (SAH) naczelnych. Badania te sugerują potencjalne nowe podejście terapeutyczne do wielu chorób. Pomimo obszernych danych dokumentujących farmakokinetykę i bezpieczeństwo bolusa i krótkich wlewów donaczyniowych azotynów, brak jest danych dotyczących ludzi oceniających bezpieczeństwo i toksyczność przedłużonego podawania azotynów, które byłyby wymagane w leczeniu chorób naczyniowych.

CELE

To badanie ma następujące cele: (1) określenie bezpieczeństwa i (2) toksyczności 48-godzinnego i 14-dniowego wlewu dożylnego azotynów. Badanie powinno również pomóc w wyjaśnieniu mechanizmu (mechanizmów), poprzez który jony azotynów przyczyniają się do rozszerzenia naczyń.

BADANA POPULACJA

Badana populacja będzie obejmowała szesnastu zdrowych ochotników obojga płci w 48-godzinnym wlewie (spośród 40 przebadanych ochotników) obojga płci, w wieku 21-60 lat, którzy otrzymają ciągły wlew dożylny azotynu sodu (źródło leku zostanie określone przez CRADA ).

PROJEKT

Jest to badanie I fazy dotyczące toksyczności pośredniej (48-godzinnej) infuzji dożylnej azotynu sodu u zdrowych ochotników.

MIERNIKI REZULTATU

Szesnastu zdrowych ochotników obojga płci, w wieku 21-60 lat, otrzyma 48-godzinny ciągły dożylny wlew azotynu sodu, podczas którego stan kliniczny badanych, poziom azotynów/methemoglobiny we krwi, hematologia, skład chemiczny krwi i ciśnienie będą skrupulatnie monitorowane .

Pierwszy pacjent otrzyma infuzję azotynu sodu w dawce 12 mg/48 godzin. Ta dawka, zgodnie z naszą wiedzą z poprzednich badań i szczegółową analizą farmakokinetyki azotynu sodu, spowoduje poziom azotynu sodu we krwi poniżej 80 nmol/l, czyli poziom znacznie poniżej poziomu zgłaszanego jako normalny (0,5 mikromola/l do 1 mikromol/L). W związku z tym w badaniach klinicznych fazy I wykorzystamy zmodyfikowany schemat przyspieszonego miareczkowania. W schemacie przyspieszonym początkowy pacjent rozpocznie od dawki 1 nmol/min/kg/48h, czyli łącznie 12 mg w ciągu 48 godzin dla osoby ważącej 60 kg. Kohorty składające się z jednego nowego pacjenta na poziom dawki i etapy podwójnej dawki będą stosowane podczas początkowego przyspieszonego etapu. Kiedy pierwszy przypadek toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) zostanie zaobserwowany przy dowolnym poziomie dawki, następna kohorta z niższym poziomem dawki zostanie rozszerzona do trzech pacjentów i powróci do stosowania konwencjonalnej zmodyfikowanej eskalacji/deeskalacji Fibonacciego. Jeśli na poziomie 10 nie zostanie zaobserwowane żadne DLT, kohorta zostanie rozszerzona do trzech osób i odpowiednio deeskalowana. Jeśli nie więcej niż jeden pacjent spośród trzech pacjentów doświadcza DLT przy tej dawce, poziom 10 będzie uważany za maksymalną tolerowaną dawkę (MTD).

Wyniki tego 48-godzinnego badania fazy 1 infuzji zostaną przedłożone FDA przed rozpoczęciem 14-dniowego badania klinicznego.