Effekt av gemfibrozil på serumglykosylfosfatidylinositol (GPI) fosfolipas D och triglycerider

Ökade fastande serumtriglyceridnivåer är associerade med en ökad risk för kranskärlssjukdom. Triglyceridnivåer i det postprandiala tillståndet är emellertid en mer känslig markör för kranskärlssjukdom. Postprandiala förhöjningar av triglycerider är resultatet av en minskning av katabolismen av triglyceridrika lipoproteiner, dvs. kylomikroner och lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL). Detta leder till en ansamling av aterogena rester av triglyceridrika lipoproteiner. Fastande triglycerider är de bästa prediktorerna för postprandiala triglycerider, men skillnader i fastande triglycerider förklarar endast delvis variationen i magnitud av postprandiala triglycerider. Nyligen har vi identifierat ett nytt protein involverat i triglyceridrik lipoproteinkatabolism, glykosylfosfatidylinositolspecifikt fosfolipas D (GPI-PLD). Vi har visat att förhöjda nivåer av GPI-PLD är associerade med ökade fastande triglyceridnivåer. Serum GPI-PLD är associerat med högdensitetslipoproteiner (HDL) i fastande tillstånd och utbyte till VLDL i postprandialt tillstånd. Hepatisk GPI-PLD minskar triglyceridrik lipoproteinkatabolism i levern. Lever- och serum-GPI-PLD-nivåer minskas genom behandling med alfa-agonist peroxisomproliferatorreceptor (PPAR), vilket också minskar fasta och postprandiala triglycerider. Den centrala hypotesen för denna ansökan är att variationer i GPI-PLD-uttryck står för en del av skillnaderna i fastande och postprandiala triglycerider bland människor.

Syftet med detta förslag är att bestämma rollen för GPI-PLD för att reglera fastande triglycerider och postprandial hypertriglyceridemi hos människor. Detta kommer att uppnås genom att genomföra en dubbelblind, placebokontrollerad studie på människor som undersöker effekten av gemfibrozil på fastande och postprandiala triglycerider i relation till variationen och förändringarna i GPI-PLD före och efter gemfibrozil.

Våra specifika mål är:

• 1a) Bestäm i vilken utsträckning variationer i GPI-PLD förklarar skillnader i fastande och postprandiala triglycerider
• 1b) Fastställ i vilken grad sänkningen av fastande och postprandiala triglycerider av gemfibrozil beror på förändringar i GPI-PLD.
• 2) Kvantifiera förändringarna i serum-GPI-PLD och fördelningen av GPI-PLD bland lipoproteiner i det postprandiala tillståndet.

Detta kommer att vara den första prospektiva studien från bänk till säng som undersöker rollen av GPI-PLD i triglyceridmetabolism. Detta förslag kommer att vara det första hos människor som undersöker 1) rollen av ett nytt protein, GPI-PLD, i triglyceridmetabolism, och 2) effekten av gemfibrozil, ett läkemedel som för närvarande används kliniskt för att sänka triglyceridnivåer, på GPI-PLD-nivåer i människor. Det förväntas att resultaten från denna studie kommer att öka vår förståelse av triglyceridmetabolism och utveckla ny information för att förstå regleringen av GPI-PLD och dess förhållande till triglyceridmetabolism.