Efeito do Gemfibrozil no Glicosilfosfatidilinositol (GPI) Sérico Fosfolipase D e Triglicerídeos

Níveis aumentados de triglicerídeos séricos em jejum estão associados a um risco aumentado de doença arterial coronariana. No entanto, os níveis de triglicerídeos no estado pós-prandial são um marcador mais sensível de doença arterial coronariana. Elevações pós-prandiais nos triglicerídeos resultam de uma diminuição no catabolismo de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, ou seja, quilomícrons e lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). Isso leva a um acúmulo de remanescentes aterogênicos de lipoproteínas ricas em triglicerídeos. Embora os triglicerídeos em jejum sejam os melhores preditores de triglicerídeos pós-prandiais, as diferenças nos triglicerídeos em jejum respondem apenas parcialmente pela variação na magnitude dos triglicerídeos pós-prandiais. Recentemente, identificamos uma nova proteína envolvida no catabolismo da lipoproteína rica em triglicerídeos, a fosfolipase D específica para glicosilfosfatidilinositol (GPI-PLD). Mostramos que níveis elevados de GPI-PLD estão associados a níveis aumentados de triglicerídeos em jejum. GPI-PLD sérico está associado a lipoproteínas de alta densidade (HDL) no estado de jejum e troca para VLDL no estado pós-prandial. O GPI-PLD hepático diminui o catabolismo das lipoproteínas ricas em triglicerídeos no fígado. Os níveis hepáticos e séricos de GPI-PLD são diminuídos pelo tratamento com alfa-agonista do receptor do proliferador de peroxissoma (PPAR), que também reduz os triglicerídeos em jejum e pós-prandiais. A hipótese central desta aplicação é que as variações na expressão de GPI-PLD respondem por uma parte das diferenças nos triglicerídeos em jejum e pós-prandial entre humanos.

O objetivo desta proposta é determinar o papel do GPI-PLD na regulação dos triglicerídeos de jejum e hipertrigliceridemia pós-prandial em humanos. Isso será realizado por meio da realização de um estudo duplo-cego, controlado por placebo em humanos, examinando o efeito do gemfibrozil nos triglicerídeos em jejum e pós-prandial em relação à variação e alterações no GPI-PLD antes e depois do gemfibrozil.

Nossos objetivos específicos são:

• 1a) Determine até que ponto as variações no GPI-PLD explicam as diferenças nos triglicerídeos em jejum e pós-prandial
• 1b) Estabeleça o grau em que a redução dos triglicerídeos em jejum e pós-prandial pelo gemfibrozil é explicada pelas alterações no GPI-PLD.
• 2) Quantificar as mudanças no soro GPI-PLD e distribuição de GPI-PLD entre as lipoproteínas no estado pós-prandial.

Este será o primeiro estudo prospectivo do banco ao leito examinando o papel do GPI-PLD no metabolismo dos triglicerídeos. Esta proposta será a primeira em humanos examinando 1) o papel de uma nova proteína, GPI-PLD, no metabolismo dos triglicerídeos e 2) o efeito do gemfibrozil, uma droga atualmente usada clinicamente para baixar os níveis de triglicerídeos, nos níveis de GPI-PLD em humanos. Espera-se que os resultados deste estudo aumentem nossa compreensão do metabolismo dos triglicerídeos e desenvolvam novas informações na compreensão da regulação do GPI-PLD e sua relação com o metabolismo dos triglicerídeos.