Gemfibrotsiilin vaikutus seerumin glykosyylifosfatidyyli-inositoli (GPI) fosfolipaasi D:hen ja triglyserideihin

Kohonneet seerumin triglyseridipitoisuudet paastossa ovat yhteydessä lisääntyneeseen sepelvaltimotaudin riskiin. Triglyseridipitoisuudet aterian jälkeisessä tilassa ovat kuitenkin herkempi sepelvaltimotaudin merkki. Aterian jälkeiset triglyseridien nousut johtuvat triglyseridirikkaiden lipoproteiinien eli kylomikronien ja erittäin matalatiheyksisten lipoproteiinien (VLDL) katabolian vähenemisestä. Tämä johtaa triglyseridipitoisten lipoproteiinien aterogeenisten jäänteiden kerääntymiseen. Vaikka paastotriglyseridit ovat parhaita aterian jälkeisten triglyseridien ennustajia, erot paastotriglyseridien välillä selittävät vain osittain aterian jälkeisten triglyseridien suuruuden vaihtelun. Äskettäin olemme tunnistaneet uuden proteiinin, joka osallistuu triglyseridirikkaiden lipoproteiinien kataboliaan, glykosyylifosfatidyyli-inositolispesifisen fosfolipaasi D:n (GPI-PLD). Olemme osoittaneet, että kohonneet GPI-PLD-tasot liittyvät kohonneisiin paastotriglyseriditasoihin. Seerumin GPI-PLD liittyy korkeatiheyksisiin lipoproteiineihin (HDL) paastotilassa ja vaihtuu VLDL:ksi aterian jälkeisessä tilassa. Maksan GPI-PLD vähentää triglyseridipitoisten lipoproteiinien kataboliaa maksassa. Maksan ja seerumin GPI-PLD-tasoja alentaa peroksisomiproliferaattorireseptorin (PPAR) alfa-agonistihoito, joka myös vähentää paasto- ja aterianjälkeisiä triglyseridejä. Tämän hakemuksen keskeinen hypoteesi on, että vaihtelut GPI-PLD:n ilmentymisessä vastaavat osan eroista paasto- ja aterian jälkeisissä triglyserideissä ihmisten välillä.

Tämän ehdotuksen tavoitteena on määrittää GPI-PLD:n rooli paastotriglyseridien ja aterian jälkeisen hypertriglyseridemian säätelyssä ihmisillä. Tämä saavutetaan suorittamalla kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus ihmisillä, jossa tutkitaan gemfibrotsiilin vaikutusta paasto- ja aterianjälkeisiin triglyserideihin suhteessa GPI-PLD:n vaihteluun ja muutoksiin ennen ja jälkeen gemfibrotsiilin.

Erityistavoitteemme ovat:

• 1a) Määritä, missä määrin GPI-PLD:n vaihtelut aiheuttavat eroja paaston ja aterian jälkeisissä triglyserideissä
• 1b) Selvitä, missä määrin gemfibrotsiilin aiheuttama paaston ja aterian jälkeisten triglyseridien aleneminen johtuu GPI-PLD:n muutoksista.
• 2) Määritä muutokset seerumin GPI-PLD:ssä ja GPI-PLD:n jakautuminen lipoproteiinien kesken aterian jälkeisessä tilassa.

Tämä on ensimmäinen prospektiivinen penkki sänkyyn -tutkimus, jossa tutkitaan GPI-PLD:n roolia triglyseridien aineenvaihdunnassa. Tämä ehdotus on ensimmäinen ihmisillä, jossa tutkitaan 1) uuden proteiinin, GPI-PLD:n, roolia triglyseridien aineenvaihdunnassa ja 2) gemfibrotsiilin, tällä hetkellä kliinisesti triglyseridipitoisuuksien alentamiseksi käytettävän lääkkeen, vaikutusta GPI-PLD-tasoihin ihmisiä. Tämän tutkimuksen tulosten odotetaan lisäävän ymmärrystämme triglyseridien aineenvaihdunnasta ja kehittävän uutta tietoa GPI-PLD:n säätelyn ja sen suhteen triglyseridien aineenvaihduntaan ymmärtämiseksi.