Effect van Gemfibrozil op serumglycosylfosfatidylinositol (GPI) fosfolipase D en triglyceriden

Verhoogde nuchtere serumtriglyceridenspiegels worden in verband gebracht met een verhoogd risico op coronaire hartziekte. Triglycerideniveaus in de postprandiale toestand zijn echter een gevoeliger marker van coronaire hartziekte. Postprandiale verhogingen van triglyceriden zijn het gevolg van een afname van het katabolisme van triglyceriderijke lipoproteïnen, d.w.z. chylomicronen en lipoproteïnen met een zeer lage dichtheid (VLDL). Dit leidt tot een opeenhoping van atherogene resten van triglyceridenrijke lipoproteïnen. Hoewel nuchtere triglyceriden de beste voorspellers zijn van postprandiale triglyceriden, verklaren verschillen in nuchtere triglyceriden slechts gedeeltelijk de variatie in grootte van postprandiale triglyceriden. Onlangs hebben we een nieuw eiwit geïdentificeerd dat betrokken is bij triglyceride-rijk lipoproteïne-katabolisme, glycosylfosfatidylinositol-specifiek fosfolipase D (GPI-PLD). We hebben aangetoond dat verhoogde niveaus van GPI-PLD geassocieerd zijn met verhoogde nuchtere triglyceridenniveaus. Serum GPI-PLD wordt geassocieerd met lipoproteïnen met hoge dichtheid (HDL) in de nuchtere toestand en wordt uitgewisseld met VLDL in de postprandiale toestand. Hepatische GPI-PLD vermindert het triglyceriderijke lipoproteïnekatabolisme in de lever. Lever- en serum-GPI-PLD-spiegels worden verlaagd door behandeling met peroxisoomproliferatorreceptor (PPAR) alfa-agonist, die ook nuchtere en postprandiale triglyceriden vermindert. De centrale hypothese van deze aanvraag is dat variaties in GPI-PLD-expressie verantwoordelijk zijn voor een deel van de verschillen in nuchtere en postprandiale triglyceriden bij mensen.

Het doel van dit voorstel is het bepalen van de rol van GPI-PLD bij het reguleren van nuchtere triglyceriden en postprandiale hypertriglyceridemie bij mensen. Dit zal worden bereikt door een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij mensen uit te voeren die het effect van gemfibrozil op nuchtere en postprandiale triglyceriden onderzoekt in relatie tot de variatie en veranderingen in GPI-PLD voor en na gemfibrozil.

Onze specifieke doelstellingen zijn:

• 1a) Bepaal in hoeverre variaties in GPI-PLD verschillen verklaren in nuchtere en postprandiale triglyceriden
• 1b) Bepaal de mate waarin de verlaging van nuchtere en postprandiale triglyceriden door gemfibrozil wordt verklaard door veranderingen in GPI-PLD.
• 2) Kwantificeer de veranderingen in serum GPI-PLD en verdeling van GPI-PLD over lipoproteïnen in de postprandiale toestand.

Dit zal de eerste prospectieve bench-to-bedside studie zijn die de rol van GPI-PLD in het triglyceridenmetabolisme onderzoekt. Dit voorstel zal het eerste zijn waarbij mensen onderzoek doen naar 1) de rol van een nieuw eiwit, GPI-PLD, in het triglyceridenmetabolisme, en 2) het effect van gemfibrozil, een medicijn dat momenteel klinisch wordt gebruikt om triglycerideniveaus te verlagen, op GPI-PLD-niveaus in mensen. Verwacht wordt dat de resultaten van deze studie ons begrip van het triglyceridenmetabolisme zullen vergroten en nieuwe informatie zullen ontwikkelen voor het begrijpen van de regulatie van GPI-PLD en de relatie met het triglyceridenmetabolisme.