Wpływ gemfibrozylu na fosfolipazę D i triglicerydy glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI) w surowicy

Podwyższony poziom triglicerydów w surowicy na czczo wiąże się ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej. Jednak poziom triglicerydów w stanie poposiłkowym jest bardziej czułym wskaźnikiem choroby wieńcowej. Poposiłkowe podwyższenie stężenia triglicerydów wynika ze zmniejszenia katabolizmu lipoprotein bogatych w triglicerydy, tj. chylomikronów i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Prowadzi to do gromadzenia aterogennych pozostałości lipoprotein bogatych w triglicerydy. Chociaż triglicerydy na czczo są najlepszymi predyktorami triglicerydów poposiłkowych, różnice w triglicerydach na czczo tylko częściowo wyjaśniają zmienność wielkości triglicerydów poposiłkowych. Niedawno zidentyfikowaliśmy nowe białko zaangażowane w katabolizm lipoprotein bogatych w triglicerydy, fosfolipazę D specyficzną dla glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI-PLD). Wykazaliśmy, że podwyższone poziomy GPI-PLD są związane ze zwiększonymi poziomami triglicerydów na czczo. GPI-PLD w surowicy jest związany z lipoproteinami o wysokiej gęstości (HDL) na czczo i wymieniany na VLDL w stanie poposiłkowym. Wątrobowy GPI-PLD zmniejsza katabolizm lipoprotein bogatych w trójglicerydy w wątrobie. Stężenia GPI-PLD w wątrobie i surowicy są zmniejszane przez leczenie agonistą receptora proliferatorów peroksysomów (PPAR) alfa, co również zmniejsza trójglicerydy na czczo i po posiłku. Główną hipotezą tego wniosku jest to, że różnice w ekspresji GPI-PLD odpowiadają za część różnic w trójglicerydach na czczo i po posiłku u ludzi.

Celem tej propozycji jest określenie roli GPI-PLD w regulacji trójglicerydów na czczo i hipertriglicerydemii poposiłkowej u ludzi. Zostanie to osiągnięte poprzez przeprowadzenie podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania na ludziach, oceniającego wpływ gemfibrozylu na trójglicerydy na czczo i po posiłku w zależności od zmienności i zmian GPI-PLD przed i po gemfibrozylu.

Nasze cele szczegółowe to:

• 1a) Określ, w jakim stopniu zmiany GPI-PLD odpowiadają za różnice w stężeniu trójglicerydów na czczo i po posiłku
• 1b) Ustal, w jakim stopniu obniżenie stężenia triglicerydów na czczo i po posiłku przez gemfibrozyl wynika ze zmian GPI-PLD.
• 2) Oceń ilościowo zmiany GPI-PLD w surowicy i dystrybucji GPI-PLD wśród lipoprotein w stanie poposiłkowym.

Będzie to pierwsze prospektywne badanie od stołu do łóżka badające rolę GPI-PLD w metabolizmie trójglicerydów. Ta propozycja będzie pierwszą na ludziach badającą 1) rolę nowego białka, GPI-PLD, w metabolizmie triglicerydów oraz 2) wpływ gemfibrozylu, leku obecnie stosowanego klinicznie w celu obniżenia poziomu triglicerydów, na poziomy GPI-PLD w ludzie. Oczekuje się, że wyniki tego badania zwiększą naszą wiedzę na temat metabolizmu triglicerydów i dostarczą nowych informacji w zrozumieniu regulacji GPI-PLD i jej związku z metabolizmem triglicerydów.