Влияние гемфиброзила на сывороточный гликозилфосфатидилинозитол (GPI), фосфолипазу D и триглицериды

Повышение уровня триглицеридов в сыворотке натощак связано с повышенным риском ишемической болезни сердца. Однако уровень триглицеридов в постпрандиальном состоянии является более чувствительным маркером ишемической болезни сердца. Постпрандиальное повышение уровня триглицеридов является результатом снижения катаболизма липопротеинов, богатых триглицеридами, то есть хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Это приводит к накоплению атерогенных остатков липопротеидов, богатых триглицеридами. Хотя триглицериды натощак являются лучшими предикторами постпрандиальных триглицеридов, различия в триглицеридах натощак лишь частично объясняют вариацию величины постпрандиальных триглицеридов. Недавно мы идентифицировали новый белок, участвующий в катаболизме богатых триглицеридами липопротеинов, гликозилфосфатидилинозитол-специфическую фосфолипазу D (GPI-PLD). Мы показали, что повышенные уровни GPI-PLD связаны с повышенными уровнями триглицеридов натощак. Сывороточный GPI-PLD связан с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) в состоянии натощак и заменяется на ЛПОНП в постпрандиальном состоянии. Печеночный GPI-PLD снижает катаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами, в печени. Уровни GPI-PLD в печени и сыворотке снижаются при лечении альфа-агонистом рецептора пролиферации пероксисом (PPAR), который также снижает уровень триглицеридов натощак и после приема пищи. Центральная гипотеза этого приложения состоит в том, что вариации в экспрессии GPI-PLD объясняют часть различий в уровне триглицеридов натощак и после приема пищи у людей.

Целью этого предложения является определение роли GPI-PLD в регуляции триглицеридов натощак и постпрандиальной гипертриглицеридемии у людей. Это будет достигнуто путем проведения двойного слепого плацебо-контролируемого исследования на людях с целью изучения влияния гемфиброзила на уровень триглицеридов натощак и после приема пищи в связи с вариациями и изменениями GPI-PLD до и после применения гемфиброзила.

Наши конкретные цели:

• 1a) Определите степень, в которой вариации GPI-PLD объясняют различия в уровне триглицеридов натощак и после приема пищи.
• 1b) Установите степень, в которой снижение уровней триглицеридов натощак и после приема пищи под действием гемфиброзила объясняется изменениями GPI-PLD.
• 2) Количественно оценить изменения GPI-PLD в сыворотке и распределения GPI-PLD среди липопротеинов в постпрандиальном состоянии.

Это будет первое проспективное лабораторное исследование, изучающее роль GPI-PLD в метаболизме триглицеридов. Это предложение будет первым для людей, исследующим 1) роль нового белка, GPI-PLD, в метаболизме триглицеридов и 2) влияние гемфиброзила, препарата, который в настоящее время используется клинически для снижения уровня триглицеридов, на уровни GPI-PLD у люди. Ожидается, что результаты этого исследования улучшат наше понимание метаболизма триглицеридов и позволят получить новую информацию для понимания регуляции GPI-PLD и ее связи с метаболизмом триглицеридов.