Wirkung von Gemfibrozil auf Serumglycosylphosphatidylinositol (GPI) Phospholipase D und Triglyceride

Erhöhte Nüchtern-Serumtriglyceridspiegel sind mit einem erhöhten Risiko einer koronaren Herzkrankheit verbunden. Allerdings sind die Triglyceridspiegel im postprandialen Zustand ein empfindlicherer Marker für eine koronare Herzkrankheit. Postprandiale Erhöhungen der Triglyceride resultieren aus einem verminderten Abbau triglyceridreicher Lipoproteine, d. h. Chylomikronen und Lipoproteine ​​sehr niedriger Dichte (VLDL). Dies führt zu einer Ansammlung atherogener Reste triglyceridreicher Lipoproteine. Obwohl Nüchtern-Triglyceride die besten Prädiktoren für postprandiale Triglyceride sind, erklären Unterschiede bei Nüchtern-Triglyceriden nur teilweise die Schwankung der Größe postprandialer Triglyceride. Kürzlich haben wir ein neues Protein identifiziert, das am Katabolismus triglyceridreicher Lipoproteine ​​beteiligt ist: die Glycosylphosphatidylinositol-spezifische Phospholipase D (GPI-PLD). Wir haben gezeigt, dass erhöhte GPI-PLD-Spiegel mit erhöhten Nüchtern-Triglyceridspiegeln verbunden sind. Serum-GPI-PLD ist im Nüchternzustand mit Lipoproteinen hoher Dichte (HDL) assoziiert und tauscht im postprandialen Zustand gegen VLDL aus. Hepatische GPI-PLD verringert den Katabolismus triglyceridreicher Lipoproteine ​​in der Leber. Die GPI-PLD-Spiegel in der Leber und im Serum werden durch die Behandlung mit dem Peroxisomen-Proliferator-Rezeptor (PPAR)-Alpha-Agonisten gesenkt, wodurch auch Nüchtern- und postprandiale Triglyceride reduziert werden. Die zentrale Hypothese dieser Anwendung ist, dass Variationen in der GPI-PLD-Expression einen Teil der Unterschiede bei den Nüchtern- und postprandialen Triglyceriden bei Menschen erklären.

Das Ziel dieses Vorschlags besteht darin, die Rolle von GPI-PLD bei der Regulierung von Nüchterntriglyceriden und postprandialer Hypertriglyceridämie beim Menschen zu bestimmen. Dies wird durch die Durchführung einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Menschen erreicht, in der die Wirkung von Gemfibrozil auf Nüchtern- und postprandiale Triglyceride im Zusammenhang mit der Variation und den Veränderungen des GPI-PLD vor und nach Gemfibrozil untersucht wird.

Unsere konkreten Ziele sind:

• 1a) Bestimmen Sie, inwieweit Schwankungen des GPI-PLD für Unterschiede bei den Nüchtern- und postprandialen Triglyceriden verantwortlich sind
• 1b) Stellen Sie fest, inwieweit die Senkung der Nüchtern- und postprandialen Triglyceride durch Gemfibrozil auf Veränderungen des GPI-PLD zurückzuführen ist.
• 2) Quantifizieren Sie die Veränderungen im Serum-GPI-PLD und die Verteilung von GPI-PLD unter Lipoproteinen im postprandialen Zustand.

Dies wird die erste prospektive Bench-to-Bedside-Studie sein, die die Rolle von GPI-PLD im Triglyceridstoffwechsel untersucht. Dieser Vorschlag wird der erste am Menschen sein, der 1) die Rolle eines neuen Proteins, GPI-PLD, im Triglyceridstoffwechsel und 2) die Wirkung von Gemfibrozil, einem Medikament, das derzeit klinisch zur Senkung des Triglyceridspiegels eingesetzt wird, auf den GPI-PLD-Spiegel untersucht Menschen. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse dieser Studie unser Verständnis des Triglyceridstoffwechsels verbessern und neue Informationen zum Verständnis der Regulierung von GPI-PLD und seiner Beziehung zum Triglyceridstoffwechsel liefern werden.