Effet du gemfibrozil sur le glycosylphosphatidylinositol sérique (GPI), la phospholipase D et les triglycérides

L'augmentation des taux de triglycérides sériques à jeun est associée à un risque accru de maladie coronarienne. Cependant, les niveaux de triglycérides dans l'état postprandial sont un marqueur plus sensible de la maladie coronarienne. Les élévations postprandiales des triglycérides résultent d'une diminution du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, c'est-à-dire des chylomicrons et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL). Cela conduit à une accumulation de restes athérogènes de lipoprotéines riches en triglycérides. Bien que les triglycérides à jeun soient les meilleurs prédicteurs des triglycérides postprandiaux, les différences dans les triglycérides à jeun n'expliquent que partiellement la variation de l'ampleur des triglycérides postprandiaux. Récemment, nous avons identifié une nouvelle protéine impliquée dans le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, la phospholipase D spécifique du glycosylphosphatidylinositol (GPI-PLD). Nous avons montré que des niveaux élevés de GPI-PLD sont associés à une augmentation des taux de triglycérides à jeun. La GPI-PLD sérique est associée aux lipoprotéines de haute densité (HDL) à jeun et s'échange sur les VLDL à l'état postprandial. Le GPI-PLD hépatique diminue le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides dans le foie. Les taux hépatiques et sériques de GPI-PLD sont diminués par le traitement par un agoniste alpha du récepteur de la prolifération des peroxysomes (PPAR), qui réduit également les triglycérides à jeun et postprandiaux. L'hypothèse centrale de cette application est que les variations d'expression de GPI-PLD expliquent une partie des différences de triglycérides à jeun et postprandiaux chez l'homme.

L'objectif de cette proposition est de déterminer le rôle du GPI-PLD dans la régulation des triglycérides à jeun et de l'hypertriglycéridémie post-prandiale chez l'homme. Cela sera accompli en menant une étude en double aveugle contrôlée par placebo chez l'homme examinant l'effet du gemfibrozil sur les triglycérides à jeun et postprandiaux en relation avec la variation et les changements du GPI-PLD avant et après le gemfibrozil.

Nos objectifs spécifiques sont :

• 1a) Déterminer dans quelle mesure les variations de GPI-PLD expliquent les différences de triglycérides à jeun et postprandiaux
• 1b) Établir dans quelle mesure l'abaissement des triglycérides à jeun et postprandiaux par le gemfibrozil est expliqué par les modifications du GPI-PLD.
• 2) Quantifier les changements de GPI-PLD sérique et la distribution de GPI-PLD parmi les lipoprotéines à l'état postprandial.

Il s'agira de la première étude prospective du laboratoire au chevet du patient examinant le rôle du GPI-PLD dans le métabolisme des triglycérides. Cette proposition sera la première chez l'homme à examiner 1) le rôle d'une nouvelle protéine, GPI-PLD, dans le métabolisme des triglycérides, et 2) l'effet du gemfibrozil, un médicament actuellement utilisé en clinique pour abaisser les taux de triglycérides, sur les taux de GPI-PLD chez humains. On s'attend à ce que les résultats de cette étude augmentent notre compréhension du métabolisme des triglycérides et développent de nouvelles informations dans la compréhension de la régulation du GPI-PLD et de sa relation avec le métabolisme des triglycérides.