Virkning af Gemfibrozil på serumglycosylphosphatidylinositol (GPI) phospholipase D og triglycerider

Forhøjede fastende serumtriglyceridniveauer er forbundet med en øget risiko for koronararteriesygdom. Triglyceridniveauer i postprandial tilstand er imidlertid en mere følsom markør for koronararteriesygdom. Postprandiale stigninger i triglycerider skyldes et fald i katabolismen af ​​triglyceridrige lipoproteiner, dvs. chylomikroner og meget lavdensitetslipoproteiner (VLDL). Dette fører til en ophobning af atherogene rester af triglyceridrige lipoproteiner. Selvom fastende triglycerider er de bedste forudsigere for postprandiale triglycerider, tegner forskelle i fastende triglycerider kun delvist variationen i størrelsen af ​​postprandiale triglycerider. For nylig har vi identificeret et nyt protein involveret i triglycerid-rig lipoprotein katabolisme, glycosylphosphatidylinositol-specifik phospholipase D (GPI-PLD). Vi har vist, at forhøjede niveauer af GPI-PLD er forbundet med øgede fastende triglyceridniveauer. Serum GPI-PLD er forbundet med højdensitetslipoproteiner (HDL) i fastende tilstand og udveksles til VLDL i postprandial tilstand. Hepatisk GPI-PLD nedsætter triglycerid-rig lipoprotein katabolisme i leveren. Lever- og serum-GPI-PLD-niveauer sænkes af peroxisomproliferatorreceptor (PPAR) alfa-agonistbehandling, som også reducerer fastende og postprandiale triglycerider. Den centrale hypotese i denne ansøgning er, at variationer i GPI-PLD-ekspression tegner sig for en del af forskellene i fastende og postprandiale triglycerider blandt mennesker.

Formålet med dette forslag er at bestemme GPI-PLD's rolle i reguleringen af ​​fastende triglycerider og post-prandial hypertriglyceridæmi hos mennesker. Dette vil blive opnået ved at udføre et dobbeltblindt, placebokontrolleret studie i mennesker, der undersøger effekten af ​​gemfibrozil på fastende og postprandiale triglycerider i forhold til variationen og ændringerne i GPI-PLD før og efter gemfibrozil.

Vores specifikke mål er:

• 1a) Bestem i hvilket omfang variationer i GPI-PLD tegner sig for forskelle i fastende og postprandiale triglycerider
• 1b) Bestem, i hvilken grad gemfibrozils sænkning af fastende og postprandiale triglycerider skyldes ændringer i GPI-PLD.
• 2) Kvantificer ændringerne i serum GPI-PLD og fordeling af GPI-PLD blandt lipoproteiner i postprandial tilstand.

Dette vil være den første prospektive bænk-til-seng-undersøgelse, der undersøger GPI-PLDs rolle i triglyceridmetabolisme. Dette forslag vil være det første hos mennesker, der undersøger 1) rollen af ​​et nyt protein, GPI-PLD, i triglyceridmetabolisme og 2) virkningen af ​​gemfibrozil, et lægemiddel, der i øjeblikket anvendes klinisk til at sænke triglyceridniveauer, på GPI-PLD-niveauer i mennesker. Det forventes, at resultaterne fra denne undersøgelse vil øge vores forståelse af triglyceridmetabolisme og udvikle ny information i forståelsen af ​​reguleringen af ​​GPI-PLD og dets forhold til triglyceridmetabolisme.