Effekt av gemfibrozil på serumglykosylfosfatidylinositol (GPI) fosfolipase D og triglyserider

Økte fastende serumtriglyseridnivåer er assosiert med økt risiko for koronarsykdom. Triglyseridnivåer i postprandial tilstand er imidlertid en mer følsom markør for koronarsykdom. Postprandiale økninger i triglyserider skyldes en reduksjon i katabolismen av triglyseridrike lipoproteiner, dvs. chylomikroner og lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL). Dette fører til en opphopning av aterogene rester av triglyseridrike lipoproteiner. Selv om fastende triglyserider er de beste prediktorene for postprandiale triglyserider, står forskjeller i fastende triglyserider bare delvis for variasjonen i størrelsen på postprandiale triglyserider. Nylig har vi identifisert et nytt protein involvert i triglyseridrik lipoproteinkatabolisme, glykosylfosfatidylinositol-spesifikk fosfolipase D (GPI-PLD). Vi har vist at forhøyede nivåer av GPI-PLD er assosiert med økte fastende triglyseridnivåer. Serum GPI-PLD er assosiert med høydensitetslipoproteiner (HDL) i fastende tilstand og utveksling til VLDL i postprandial tilstand. Hepatisk GPI-PLD reduserer triglyseridrik lipoproteinkatabolisme i leveren. Lever- og serum-GPI-PLD-nivåer reduseres av alfa-agonistbehandling av peroksisomproliferatorreseptor (PPAR), som også reduserer fastende og postprandiale triglyserider. Den sentrale hypotesen i denne søknaden er at variasjoner i GPI-PLD-uttrykk står for en del av forskjellene i fastende og postprandiale triglyserider blant mennesker.

Målet med dette forslaget er å bestemme rollen til GPI-PLD i regulering av fastende triglyserider og post-prandial hypertriglyseridemi hos mennesker. Dette vil bli oppnådd ved å gjennomføre en dobbeltblind, placebokontrollert studie på mennesker som undersøker effekten av gemfibrozil på fastende og postprandiale triglyserider i forhold til variasjonen og endringene i GPI-PLD før og etter gemfibrozil.

Våre spesifikke mål er:

• 1a) Bestem i hvilken grad variasjoner i GPI-PLD står for forskjeller i fastende og postprandiale triglyserider
• 1b) Fastslå i hvilken grad reduksjonen av fastende og postprandiale triglyserider av gemfibrozil skyldes endringer i GPI-PLD.
• 2) Kvantifiser endringene i serum GPI-PLD og distribusjon av GPI-PLD blant lipoproteiner i postprandial tilstand.

Dette vil være den første prospektive benk-til-seng-studien som undersøker rollen til GPI-PLD i triglyseridmetabolismen. Dette forslaget vil være det første hos mennesker som undersøker 1) rollen til et nytt protein, GPI-PLD, i triglyseridmetabolismen, og 2) effekten av gemfibrozil, et medikament som for tiden brukes klinisk for å senke triglyseridnivåer, på GPI-PLD-nivåer i mennesker. Det forventes at resultatene fra denne studien vil øke vår forståelse av triglyseridmetabolisme og utvikle ny informasjon for å forstå reguleringen av GPI-PLD og dets forhold til triglyseridmetabolisme.