Účinek gemfibrozilu na sérový glykosylfosfatidylinositol (GPI), fosfolipázu D a triglyceridy

Zvýšené hladiny triglyceridů v séru nalačno jsou spojeny se zvýšeným rizikem onemocnění koronárních tepen. Hladiny triglyceridů v postprandiálním stavu jsou však citlivějším markerem onemocnění koronárních tepen. Postprandiální zvýšení triglyceridů je výsledkem snížení katabolismu lipoproteinů bohatých na triglyceridy, tj. chylomikronů a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL). To vede k akumulaci aterogenních zbytků lipoproteinů bohatých na triglyceridy. Ačkoli triglyceridy nalačno jsou nejlepšími prediktory postprandiálních triglyceridů, rozdíly v triglyceridech nalačno pouze částečně odpovídají za variaci ve velikosti postprandiálních triglyceridů. Nedávno jsme identifikovali nový protein zapojený do katabolismu lipoproteinů bohatých na triglyceridy, glykosylfosfatidylinositol-specifickou fosfolipázu D (GPI-PLD). Ukázali jsme, že zvýšené hladiny GPI-PLD jsou spojeny se zvýšenými hladinami triglyceridů nalačno. Sérový GPI-PLD je spojen s lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL) ve stavu nalačno a výměnou na VLDL v postprandiálním stavu. Jaterní GPI-PLD snižuje katabolismus lipoproteinů bohatých na triglyceridy v játrech. Hladiny GPI-PLD v játrech a v séru jsou sníženy léčbou alfa agonistou receptoru peroxisomového proliferátoru (PPAR), což také snižuje triglyceridy nalačno a po jídle. Ústřední hypotézou této přihlášky je, že variace v expresi GPI-PLD představují část rozdílů v triglyceridech nalačno a po jídle mezi lidmi.

Cílem tohoto návrhu je určit roli GPI-PLD při regulaci triglyceridů nalačno a postprandiální hypertriglyceridémie u lidí. Toho bude dosaženo provedením dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie na lidech zkoumající účinek gemfibrozilu na triglyceridy nalačno a po jídle ve vztahu k variacím a změnám GPI-PLD před a po gemfibrozilu.

Naše konkrétní cíle jsou:

• 1a) Určete, do jaké míry variace v GPI-PLD odpovídají za rozdíly v triglyceridech nalačno a po jídle
• 1b) Stanovte, do jaké míry je snížení triglyceridů nalačno a po jídle gemfibrozilem způsobeno změnami GPI-PLD.
• 2) Kvantifikujte změny v sérovém GPI-PLD a distribuci GPI-PLD mezi lipoproteiny v postprandiálním stavu.

Půjde o první prospektivní studii typu bench-to-bedside zkoumající roli GPI-PLD v metabolismu triglyceridů. Tento návrh bude prvním u lidí, který bude zkoumat 1) roli nového proteinu, GPI-PLD, v metabolismu triglyceridů a 2) účinek gemfibrozilu, léku, který se v současnosti klinicky používá ke snížení hladin triglyceridů, na hladiny GPI-PLD v lidé. Očekává se, že výsledky této studie zvýší naše chápání metabolismu triglyceridů a vyvinou nové informace v pochopení regulace GPI-PLD a jejího vztahu k metabolismu triglyceridů.