A gemfibrozil hatása a szérum glikozil-foszfatidil-inozitol (GPI) foszfolipáz D-re és a trigliceridekre

A megnövekedett éhomi szérum trigliceridszintek a koszorúér-betegség fokozott kockázatával járnak. A posztprandiális állapot trigliceridszintje azonban a koszorúér-betegség érzékenyebb markere. A trigliceridszint étkezés utáni emelkedése a trigliceridben gazdag lipoproteinek, azaz a kilomikronok és a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL) katabolizmusának csökkenéséből adódik. Ez a trigliceridben gazdag lipoproteinek aterogén maradványainak felhalmozódásához vezet. Bár az éhomi trigliceridek a legjobb előrejelzői az étkezés utáni triglicerideknek, az éhomi trigliceridek közötti különbségek csak részben magyarázzák az étkezés utáni trigliceridek nagyságrendjének változását. Nemrég azonosítottunk egy új fehérjét, amely részt vesz a trigliceridekben gazdag lipoprotein katabolizmusban, a glikozil-foszfatidil-inozitol-specifikus foszfolipáz D-t (GPI-PLD). Kimutattuk, hogy a GPI-PLD emelkedett szintje megnövekedett éhomi trigliceridszinttel jár. A szérum GPI-PLD a nagy sűrűségű lipoproteinekhez (HDL) társul éhgyomri állapotban, és az étkezés utáni állapotban VLDL-re cserélődik. A máj GPI-PLD csökkenti a trigliceridekben gazdag lipoprotein katabolizmust a májban. A máj és a szérum GPI-PLD szintjét csökkenti a peroxiszóma proliferátor receptor (PPAR) alfa-agonista kezelés, amely szintén csökkenti az éhomi és az étkezés utáni triglicerideket. Ennek az alkalmazásnak a központi hipotézise az, hogy a GPI-PLD expresszió változásai felelősek az éhomi és étkezés utáni trigliceridek közötti különbségek egy részéért az emberek között.

A javaslat célja a GPI-PLD szerepének meghatározása az éhomi trigliceridek és az étkezés utáni hipertrigliceridémia szabályozásában emberekben. Ezt egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat elvégzésével érik el embereken, amelyben a gemfibrozil éhgyomri és étkezés utáni trigliceridekre gyakorolt ​​hatását vizsgálják a GPI-PLD változásaival és változásaival összefüggésben a gemfibrozil előtt és után.

Konkrét céljaink a következők:

• 1a) Határozza meg, hogy a GPI-PLD eltérései milyen mértékben magyarázzák az éhomi és étkezés utáni trigliceridek különbségeit
• 1b) Határozza meg, hogy a gemfibrozil éhgyomri és étkezés utáni trigliceridszintjének csökkentését milyen mértékben magyarázzák a GPI-PLD változásai.
• 2) Számszerűsítse a szérum GPI-PLD változásait és a GPI-PLD eloszlását a lipoproteinek között étkezés utáni állapotban.

Ez lesz az első olyan prospektív vizsgálat, amely a GPI-PLD szerepét vizsgálja a triglicerid metabolizmusban. Ez a javaslat lesz az első emberben, amely megvizsgálja 1) egy új fehérje, a GPI-PLD szerepét a trigliceridek metabolizmusában, és 2) a gemfibrozilnak, a jelenleg klinikailag használt gyógyszernek a trigliceridszint csökkentésére, hatását a GPI-PLD szintjére. emberek. A tanulmány eredményei várhatóan bővíteni fogják a triglicerid metabolizmus megértését, és új információkkal szolgálnak a GPI-PLD szabályozásának és a triglicerid metabolizmussal való kapcsolatának megértésében.