Efecto del gemfibrozilo sobre la fosfolipasa D y los triglicéridos séricos de glicosilfosfatidilinositol (GPI)

Los niveles elevados de triglicéridos séricos en ayunas se asocian con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias. Sin embargo, los niveles de triglicéridos en el estado posprandial son un marcador más sensible de enfermedad arterial coronaria. Las elevaciones posprandiales de los triglicéridos resultan de una disminución en el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, es decir, los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Esto conduce a una acumulación de restos aterogénicos de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Aunque los triglicéridos en ayunas son los mejores predictores de los triglicéridos posprandiales, las diferencias en los triglicéridos en ayunas solo explican parcialmente la variación en la magnitud de los triglicéridos posprandiales. Recientemente, hemos identificado una nueva proteína implicada en el catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos, la fosfolipasa D específica de glicosilfosfatidilinositol (GPI-PLD). Hemos demostrado que los niveles elevados de GPI-PLD están asociados con niveles elevados de triglicéridos en ayunas. La GPI-PLD sérica se asocia con lipoproteínas de alta densidad (HDL) en ayunas y se intercambia con VLDL en estado posprandial. La GPI-PLD hepática disminuye el catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos en el hígado. Los niveles hepáticos y séricos de GPI-PLD disminuyen con el tratamiento con agonistas alfa del receptor del proliferador de peroxisomas (PPAR), que también reduce los triglicéridos en ayunas y posprandiales. La hipótesis central de esta aplicación es que las variaciones en la expresión de GPI-PLD explican una parte de las diferencias en los triglicéridos en ayunas y posprandiales entre humanos.

El objetivo de esta propuesta es determinar el papel de GPI-PLD en la regulación de los triglicéridos en ayunas y la hipertrigliceridemia posprandial en humanos. Esto se logrará mediante la realización de un estudio doble ciego controlado por placebo en humanos que examine el efecto de gemfibrozil sobre los triglicéridos posprandiales y en ayunas en relación con la variación y los cambios en GPI-PLD antes y después de gemfibrozil.

Nuestros objetivos específicos son:

• 1a) Determinar hasta qué punto las variaciones en GPI-PLD explican las diferencias en los triglicéridos en ayunas y posprandiales
• 1b) Establecer el grado en que la disminución de los triglicéridos en ayunas y posprandiales por gemfibrozil se explica por los cambios en GPI-PLD.
• 2) Cuantificar los cambios en el suero GPI-PLD y la distribución de GPI-PLD entre las lipoproteínas en el estado posprandial.

Este será el primer estudio prospectivo de banco a cabecera que examina el papel de GPI-PLD en el metabolismo de los triglicéridos. Esta propuesta será la primera en humanos que examine 1) el papel de una nueva proteína, GPI-PLD, en el metabolismo de los triglicéridos, y 2) el efecto del gemfibrozil, un fármaco que actualmente se usa clínicamente para reducir los niveles de triglicéridos, en los niveles de GPI-PLD en humanos Se espera que los resultados de este estudio aumenten nuestra comprensión del metabolismo de los triglicéridos y desarrollen nueva información para comprender la regulación de GPI-PLD y su relación con el metabolismo de los triglicéridos.