Effetto di Gemfibrozil sulla fosfolipasi D sierica del glicosilfosfatidilinositolo (GPI) e sui trigliceridi

L'aumento dei livelli sierici di trigliceridi a digiuno è associato ad un aumentato rischio di malattia coronarica. Tuttavia, i livelli di trigliceridi nello stato postprandiale sono un indicatore più sensibile della malattia coronarica. Gli aumenti postprandiali dei trigliceridi derivano da una diminuzione del catabolismo delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi, cioè i chilomicroni e le lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL). Questo porta ad un accumulo di residui aterogenici di lipoproteine ​​ricche di trigliceridi. Sebbene i trigliceridi a digiuno siano i migliori predittori dei trigliceridi postprandiali, le differenze nei trigliceridi a digiuno spiegano solo parzialmente la variazione di grandezza dei trigliceridi postprandiali. Recentemente, abbiamo identificato una nuova proteina coinvolta nel catabolismo delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi, la fosfolipasi D specifica del glicosilfosfatidilinositolo (GPI-PLD). Abbiamo dimostrato che livelli elevati di GPI-PLD sono associati ad un aumento dei livelli di trigliceridi a digiuno. La GPI-PLD sierica è associata alle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) nello stato di digiuno e allo scambio con le VLDL nello stato postprandiale. Il GPI-PLD epatico riduce il catabolismo delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi nel fegato. I livelli epatici e sierici di GPI-PLD sono diminuiti dal trattamento con agonisti alfa del recettore del proliferatore del perossisoma (PPAR), che riduce anche i trigliceridi a digiuno e postprandiali. L'ipotesi centrale di questa applicazione è che le variazioni nell'espressione di GPI-PLD rappresentano una parte delle differenze nei trigliceridi a digiuno e postprandiali tra gli esseri umani.

L'obiettivo di questa proposta è determinare il ruolo di GPI-PLD nella regolazione dei trigliceridi a digiuno e dell'ipertrigliceridemia post-prandiale nell'uomo. Ciò sarà realizzato conducendo uno studio in doppio cieco, controllato con placebo sugli esseri umani, esaminando l'effetto di gemfibrozil sui trigliceridi a digiuno e postprandiali in relazione alla variazione e ai cambiamenti di GPI-PLD prima e dopo gemfibrozil.

I nostri obiettivi specifici sono:

• 1a) Determinare la misura in cui le variazioni di GPI-PLD spiegano le differenze nei trigliceridi a digiuno e postprandiali
• 1b) Stabilire il grado in cui l'abbassamento dei trigliceridi a digiuno e postprandiali da gemfibrozil è spiegato dai cambiamenti nel GPI-PLD.
• 2) Quantificare i cambiamenti nel siero GPI-PLD e la distribuzione di GPI-PLD tra le lipoproteine ​​nello stato postprandiale.

Questo sarà il primo studio prospettico dal banco al letto che esamina il ruolo di GPI-PLD nel metabolismo dei trigliceridi. Questa proposta sarà la prima nell'uomo ad esaminare 1) il ruolo di una nuova proteina, GPI-PLD, nel metabolismo dei trigliceridi, e 2) l'effetto del gemfibrozil, un farmaco attualmente utilizzato clinicamente per abbassare i livelli di trigliceridi, sui livelli di GPI-PLD in umani. Si prevede che i risultati di questo studio aumenteranno la nostra comprensione del metabolismo dei trigliceridi e svilupperanno nuove informazioni nella comprensione della regolazione del GPI-PLD e della sua relazione con il metabolismo dei trigliceridi.