Prospektiv fas II randomiserad studie av postoperativ adjuvant kemoterapi hos patienter med högrisk tjocktarmscancer

Cirka 75 % av alla patienter med tjocktarmscancer uppträder i ett skede då all grov tumör kan avlägsnas kirurgiskt. Trots den höga resekterbarhetsgraden dör cirka 50 % av alla tjocktarmsadenokarcinompatienter av efterföljande metastaserande sjukdom som inte var uppenbar vid operationen. Dessa individer skulle kunna dra nytta av adjuvant lokal eller systemisk kemoterapi.

Baserat på den uppmuntrande antitumöraktiviteten av 5-FU plus leukovorin(LV) hos patienter med metastaserande kolonkarcinom6,7, rapporterade flera utredare sina resultat med denna kombination i adjuvansmiljön. Resultat av en NSABP C-038 antydde att postoperativ 5-FU plus leukovorin minskar risken för återfall av tjocktarmscancer med 30 % och den associerade dödligheten med 32 % jämfört med MOF (semustine, vincristine och 5-FU). Nyligen analyserade utredare från IMPACT-gruppen9 rollen av adjuvans 5-FU plus högdos leukovorin givet 5 dagar var 28:e dag för totalt sex kurser jämfört med ingen behandling hos patienter med stadium II eller III tjocktarmscancer. Behandlingsarmen visade en signifikant minskning (med 22 %) i mortalitet (P=0,029) och en 35 % minskning i återfallsfrekvens (P=0,0001). Preliminära resultat från andra studier har också föreslagit fördelar med 5-FU plus leukovorin som adjuvant behandling av tjocktarmscancer10,11,12. Dessa studier hade använt kemoterapi med 5-FU plus leukovorin, även om det fanns skillnader i behandlingslängd och läkemedelsdos bland dessa studier, är det slående att alla avslöjade en liknande nytta för adjuvant kemoterapi med 5-FU och leukovorin i nodpositiva patienter. För närvarande kan både 5-FU plus levamisol och 5-FU plus leukovorin anses vara acceptabla adjuvanta kemoterapiregimer för patienter med nodpositiv sjukdom.

Tymidylatsyntas (TS) är ett kritiskt terapeutiskt mål för cellgifterna fluoropyrimidin som är stöttepelaren i behandlingen för patienter med avancerad kolorektal cancer. TS tillhandahåller den enda de nono-källan för tymidylat för DNA-syntes. Den kliniska betydelsen av TS vid bestämning av fluoropyrimidincytotoxicitet har fastställts i både kliniska och prekliniska studier. Ökat uttryck av TS-protein på grund av underliggande genamplifiering har beskrivits i cellinjer som valts ut för läkemedelsresistens genom exponering för 5-FU.22,23 Flera utredare har också visat att intratumoral TS-aktivitet är prediktiv för svar på 5-FU.24-26 Hög TS-aktivitet var associerad med inget svar, medan en låg TS-aktivitet var associerad med bra svar på 5-FU.