Prospektivní fáze II randomizované studie pooperační adjuvantní chemoterapie u pacientů s vysokým rizikem rakoviny tlustého střeva

Přibližně 75 % všech pacientů s karcinomem tlustého střeva je přítomno ve fázi, kdy lze chirurgicky resekovat všechny hrubé nádory. Přes tuto vysokou míru resekability asi 50 % všech pacientů s adenokarcinomem tlustého střeva umírá na následné metastatické onemocnění, které není při operaci zjevné. Tito jedinci by mohli mít prospěch z adjuvantní lokální nebo systémové chemoterapie.

Na základě povzbuzující protinádorové aktivity 5-FU plus leukovorin(LV) u pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva6,7 několik výzkumníků oznámilo své výsledky s použitím této kombinace v adjuvantní léčbě. Výsledky NSABP C-038 naznačují, že pooperační 5-FU plus leukovorin snižuje riziko recidivy rakoviny tlustého střeva o 30 % a související mortalitu o 32 % ve srovnání s MOF (semustin, vinkristin a 5-FU). Nedávno výzkumníci ze skupiny IMPACT9 analyzovali úlohu adjuvans 5-FU plus vysoké dávky leukovorinu podávaného 5 dní každých 28 dní celkem v šesti cyklech oproti žádné léčbě u pacientů s rakovinou tlustého střeva stadia II nebo III. Léčebné rameno vykazovalo významné snížení (o 22 %) mortality (P=0,029) a 35% snížení míry relapsu (P=0,0001). Předběžné výsledky z jiných studií také naznačovaly přínosy 5-FU plus leukovorin jako adjuvantní léčba rakoviny tlustého střeva10,11,12. Tyto studie používaly chemoterapii s 5-FU a leukovorinem, ačkoli mezi těmito studiemi byly rozdíly v délce léčby a dávce léku, je pozoruhodné, že všechny odhalily podobnou velikost přínosu pro adjuvantní chemoterapii s 5-FU a leukovorinem u pozitivních uzlin pacientů. V současné době lze u pacientů s pozitivním onemocněním uzlin považovat za přijatelné režimy adjuvantní chemoterapie jak 5-FU plus levamisol, tak 5-FU plus leukovorin.

Thymidylát syntáza (TS) je kritickým terapeutickým cílem pro fluoropyrimidinové cytotoxické léky, které jsou základem léčby pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem. TS poskytují jediný de nono zdroj thymidylátu pro syntézu DNA. Klinický význam TS při určování cytotoxicity fluoropyrimidinu byl stanoven v klinické i preklinické studii. Zvýšená exprese TS proteinu v důsledku základní genové amplifikace byla popsána v buněčných liniích vybraných pro lékovou rezistenci expozicí 5-FU.22,23 Několik výzkumníků také prokázalo, že intratumorální aktivita TS je prediktivní pro odpověď na 5-FU.24-26 Vysoká aktivita TS byla spojena s žádnou odezvou, zatímco nízká aktivita TS byla spojena s dobrou reakcí na 5-FU.