Studio prospettico randomizzato di fase II di chemioterapia adiuvante postoperatoria in pazienti con carcinoma del colon ad alto rischio

Circa il 75% di tutti i pazienti con carcinoma del colon si presenta in una fase in cui tutto il tumore grossolano può essere resecato chirurgicamente. Nonostante l'elevato tasso di resecabilità, circa il 50% di tutti i pazienti con adenocarcinoma del colon muore per una successiva malattia metastatica non evidente all'intervento chirurgico. Questi individui potrebbero trarre beneficio dalla chemioterapia adiuvante locale o sistemica.

Sulla base dell'incoraggiante attività antitumorale di 5-FU più leucovorin (LV) in pazienti con carcinoma del colon metastatico6,7, diversi ricercatori hanno riportato i loro risultati utilizzando questa combinazione nel contesto adiuvante. I risultati di un NSABP C-038 hanno suggerito che il 5-FU postoperatorio più leucovorin riduce il rischio di recidiva del cancro del colon del 30% e la mortalità associata del 32% rispetto al MOF (semustina, vincristina e 5-FU). Recentemente, i ricercatori del gruppo IMPACT9 hanno analizzato il ruolo dell'adiuvante 5-FU più leucovorin ad alte dosi somministrato 5 giorni ogni 28 giorni per un totale di sei cicli rispetto a nessun trattamento in pazienti con carcinoma del colon in stadio II o III. Il braccio di trattamento ha mostrato una riduzione significativa (del 22%) della mortalità (P=0,029) e una riduzione del 35% del tasso di recidiva (P=0,0001). I risultati preliminari di altri studi hanno anche suggerito i benefici di 5-FU più leucovorin come trattamento adiuvante del cancro del colon10,11,12. Questi studi avevano utilizzato la chemioterapia con 5-FU più leucovorin, sebbene ci fossero differenze nella durata del trattamento e nella dose del farmaco tra questi studi, è sorprendente che tutti abbiano rivelato un'entità simile di beneficio per la chemioterapia adiuvante con 5-FU e leucovorin nel linfonodo positivo pazienti. Al momento, sia 5-FU più levamisolo che 5-FU più leucovorin possono essere considerati regimi chemioterapici adiuvanti accettabili per i pazienti con malattia linfonodale positiva.

Timidilato sintasi (TS) è un obiettivo terapeutico critico per i farmaci citotossici fluoropirimidina che sono il cardine del trattamento per i pazienti con carcinoma colorettale avanzato. TS fornisce l'unica fonte de nono di timidilato per la sintesi del DNA. L'importanza clinica della TS nel determinare la citotossicità delle fluoropirimidine è stata stabilita sia in studi clinici che preclinici. L'aumento dell'espressione della proteina TS dovuto all'amplificazione genica sottostante è stato descritto in linee cellulari selezionate per resistenza ai farmaci mediante esposizione a 5-FU.22,23 Diversi ricercatori hanno anche dimostrato che l'attività intratumorale di TS è predittiva per la risposta al 5-FU.24-26 Un'elevata attività di TS è stata associata a nessuna risposta, mentre una bassa attività di TS è stata associata a una buona risposta al 5-FU.