Prospektywne randomizowane badanie fazy II pooperacyjnej chemioterapii adjuwantowej u pacjentów z rakiem okrężnicy wysokiego ryzyka

Około 75% wszystkich pacjentów z rakiem okrężnicy znajduje się w stadium, w którym cały guz może być usunięty chirurgicznie. Pomimo tego wysokiego wskaźnika resekcyjności, około 50% wszystkich pacjentów z gruczolakorakiem okrężnicy umiera z powodu późniejszej choroby przerzutowej niewidocznej podczas operacji. Osoby te mogą skorzystać z adjuwantowej chemioterapii miejscowej lub ogólnoustrojowej.

W oparciu o zachęcające działanie przeciwnowotworowe 5-FU plus leukoworyna(LV) u pacjentów z przerzutowym rakiem okrężnicy6,7, kilku badaczy zgłosiło swoje wyniki stosując tę ​​kombinację w warunkach adjuwantowych. Wyniki NSABP C-038 sugerują, że pooperacyjna 5-FU plus leukoworyna zmniejsza ryzyko nawrotu raka okrężnicy o 30% i związaną z tym śmiertelność o 32% w porównaniu z MOF (semustyna, winkrystyna i 5-FU). Niedawno badacze z grupy IMPACT9 przeanalizowali rolę adiuwantu 5-FU plus leukoworyny w dużych dawkach podawanych przez 5 dni co 28 dni przez łącznie sześć kursów w porównaniu z brakiem leczenia u pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium II lub III. Ramię leczenia wykazało istotne zmniejszenie śmiertelności (o 22%) (P=0,029) i zmniejszenie częstości nawrotów o 35% (P=0,0001). Wstępne wyniki innych badań również sugerowały korzyści z 5-FU plus leukoworyny jako leczenia uzupełniającego raka okrężnicy10,11,12. W badaniach tych stosowano chemioterapię z użyciem 5-FU i leukoworyny, chociaż między tymi próbami występowały różnice w czasie trwania leczenia i dawce leku, uderzające jest to, że wszystkie ujawniły podobną wielkość korzyści z chemioterapii uzupełniającej z 5-FU i leukoworyną w węzłach zajętych pacjenci. Obecnie zarówno 5-FU plus lewamizol, jak i 5-FU plus leukoworyna można uznać za dopuszczalne schematy chemioterapii uzupełniającej u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych.

Syntaza tymidylanowa (TS) jest krytycznym celem terapeutycznym cytotoksycznych leków fluoropirymidynowych, które są podstawą leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego. TS stanowią jedyne de nono źródło tymidylanu do syntezy DNA. Kliniczne znaczenie TS w określaniu cytotoksyczności fluoropirymidyny zostało ustalone zarówno w badaniach klinicznych, jak i przedklinicznych. Zwiększoną ekspresję białka TS w wyniku amplifikacji genu opisano w liniach komórkowych wybranych pod kątem lekooporności przez ekspozycję na 5-FU.22,23 Kilku badaczy wykazało również, że wewnątrznowotworowa aktywność TS jest predykcyjna dla odpowiedzi na 5-FU.24-26 Wysoka aktywność TS była związana z brakiem odpowiedzi, podczas gdy niska aktywność TS była związana z dobrą odpowiedzią na 5-FU.