Prospectieve gerandomiseerde fase II-studie van postoperatieve adjuvante chemotherapie bij patiënten met darmkanker met een hoog risico

Ongeveer 75% van alle patiënten met coloncarcinoom is aanwezig in een stadium waarin alle grove tumoren chirurgisch kunnen worden verwijderd. Ondanks dat hoge resectabiliteitspercentage sterft ongeveer 50% van alle colonadenocarcinoompatiënten aan daaropvolgende metastatische ziekte die niet zichtbaar is tijdens de operatie. Deze personen zouden baat kunnen hebben bij adjuvante lokale of systemische chemotherapie.

Op basis van de bemoedigende antitumoractiviteit van 5-FU plus leucovorine (LV) bij patiënten met gemetastaseerd coloncarcinoom6,7, rapporteerden verschillende onderzoekers hun resultaten met deze combinatie in de adjuvante setting. Resultaten van een NSABP C-038 suggereerden dat postoperatief 5-FU plus leucovorine het risico op terugkeer van darmkanker met 30% vermindert en de bijbehorende mortaliteit met 32% in vergelijking met MOF (semustine, vincristine en 5-FU). Onlangs analyseerden onderzoekers van de IMPACT-groep9 de rol van adjuvans 5-FU plus hoge dosis leucovorine gegeven 5 dagen elke 28 dagen gedurende in totaal zes kuren versus geen behandeling bij patiënten met stadium II of III colonkanker. De behandelingsarm vertoonde een significante vermindering (met 22%) van de mortaliteit (P=0,029) en een vermindering van 35% van het terugvalpercentage (P=0,0001). Voorlopige resultaten van andere onderzoeken wijzen ook op voordelen van 5-FU plus leucovorine als adjuvante behandeling van darmkanker10,11,12. In die onderzoeken was chemotherapie gebruikt met 5-FU plus leucovorine, hoewel er verschillen waren in behandelingsduur en medicijndosis tussen die onderzoeken, is het opvallend dat ze allemaal een vergelijkbaar groot voordeel aantoonden voor adjuvante chemotherapie met 5-FU en leucovorine in klierpositieve patiënten. Op dit moment kunnen zowel 5-FU plus levamisol als 5-FU plus leucovorine worden beschouwd als aanvaardbare adjuvante chemotherapieregimes voor patiënten met klierpositieve ziekte.

Thymidylaatsynthase (TS) is een cruciaal therapeutisch doelwit voor de fluoropyrimidine-cytotoxische geneesmiddelen die de steunpilaar vormen van de behandeling van patiënten met vergevorderde colorectale kanker. TS is de enige de nono bron van thymidylaat voor DNA-synthese. Het klinische belang van TS bij het bepalen van de cytotoxiciteit van fluoropyrimidine is vastgesteld in zowel klinisch als preklinisch onderzoek. Verhoogde expressie van TS-eiwit als gevolg van onderliggende genamplificatie is beschreven in cellijnen die zijn geselecteerd op geneesmiddelresistentie door blootstelling aan 5-FU.22,23 Verschillende onderzoekers hebben ook aangetoond dat intratumorale TS-activiteit voorspellend is voor respons op 5-FU.24-26 Een hoge TS-activiteit ging gepaard met geen respons, terwijl een lage TS-activiteit geassocieerd was met een goede respons op 5-FU.