Prospektiv fase II randomiseret undersøgelse af postoperativ adjuverende kemoterapi hos patienter med højrisiko tyktarmskræft

Cirka 75 % af alle patienter med tyktarmskarcinom er til stede på et stadium, hvor alle grove tumorer kan resekeres kirurgisk. På trods af den høje resektabilitetsrate dør omkring 50 % af alle colon adenocarcinompatienter af efterfølgende metastatisk sygdom, der ikke er synlig ved operationen. Disse personer kunne have gavn af adjuverende lokal eller systemisk kemoterapi.

Baseret på den opmuntrende antitumoraktivitet af 5-FU plus leucovorin(LV) hos patienter med metastatisk coloncarcinom6,7 rapporterede adskillige efterforskere deres resultater ved at bruge denne kombination i adjuverende omgivelser. Resultater af en NSABP C-038 antydede, at postoperativ 5-FU plus leucovorin reducerer risikoen for recidiv af tyktarmskræft med 30 % og den associerede dødelighed med 32 % sammenlignet med MOF (semustin, vincristin og 5-FU). For nylig analyserede efterforskere fra IMPACT-gruppen9 rollen af ​​adjuvans 5-FU plus højdosis leucovorin givet 5 dage hver 28. dag i i alt seks forløb versus ingen behandling hos patienter med stadium II eller III tyktarmskræft. Behandlingsarmen viste en signifikant reduktion (med 22 %) i dødelighed (P=0,029) og en 35 % reduktion i tilbagefaldsraten (P=0,0001). Foreløbige resultater fra andre undersøgelser har også antydet fordele ved 5-FU plus leucovorin som adjuverende behandling af tyktarmskræft10,11,12. Disse undersøgelser havde anvendt kemoterapi med 5-FU plus leucovorin, selvom der var forskelle i behandlingsvarighed og lægemiddeldosis blandt disse forsøg, er det slående, at alle afslørede en lignende størrelse af fordele for adjuverende kemoterapi med 5-FU og leukovorin i nodepositive patienter. På nuværende tidspunkt kan både 5-FU plus levamisol og 5-FU plus leucovorin betragtes som acceptable adjuverende kemoterapiregimer til patienter med nodepositiv sygdom.

Thymidylatsyntase (TS) er et kritisk terapeutisk mål for fluoropyrimidin cytotoksiske lægemidler, der er grundpillen i behandlingen af ​​patienter med fremskreden tyktarmskræft. TS giver den eneste de nono-kilde til thymidylat til DNA-syntese. Den kliniske betydning af TS ved bestemmelse af fluoropyrimidin cytotoksicitet er blevet fastslået i både kliniske og prækliniske undersøgelser. Øget ekspression af TS-protein på grund af underliggende genamplifikation er blevet beskrevet i cellelinjer udvalgt for lægemiddelresistens ved eksponering for 5-FU.22,23 Adskillige efterforskere har også vist, at intratumoral TS-aktivitet er prædiktiv for respons på 5-FU.24-26 Høj TS-aktivitet var forbundet med ingen respons, hvorimod en lav TS-aktivitet var forbundet med god respons på 5-FU.