Estudo Prospectivo Randomizado de Fase II de Quimioterapia Adjuvante Pós-Operatória em Pacientes com Câncer de Cólon de Alto Risco

Aproximadamente 75% de todos os pacientes com carcinoma de cólon apresentam-se em um estágio em que todos os tumores grosseiros podem ser ressecados cirurgicamente. Apesar dessa alta taxa de ressecabilidade, cerca de 50% de todos os pacientes com adenocarcinoma de cólon morrem de doença metastática subsequente não aparente na cirurgia. Esses indivíduos poderiam se beneficiar da quimioterapia local ou sistêmica adjuvante.

Com base na atividade antitumoral encorajadora de 5-FU mais leucovorina (LV) em pacientes com carcinoma de cólon metastático6,7, vários investigadores relataram seus resultados usando essa combinação no cenário adjuvante. Os resultados de um NSABP C-038 sugeriram que 5-FU mais leucovorina no pós-operatório reduz o risco de recorrência do câncer de cólon em 30% e a mortalidade associada em 32% em comparação com MOF (semustina, vincristina e 5-FU). Recentemente, pesquisadores do grupo IMPACT9 analisaram o papel do adjuvante 5-FU mais leucovorina em alta dose administrado 5 dias a cada 28 dias por um total de seis ciclos versus nenhum tratamento em pacientes com câncer de cólon estágio II ou III. O braço de tratamento mostrou uma redução significativa (em 22%) na mortalidade (P=0,029) e uma redução de 35% na taxa de recaída (P=0,0001). Resultados preliminares de outros estudos também sugeriram benefícios de 5-FU mais leucovorina como tratamento adjuvante do câncer de cólon10,11,12. Esses estudos empregaram quimioterapia com 5-FU mais leucovorina, embora houvesse diferenças na duração do tratamento e na dose da droga entre esses estudos, é impressionante que todos revelaram uma magnitude semelhante de benefício para quimioterapia adjuvante com 5-FU e leucovorina em linfonodos positivos pacientes. Atualmente, tanto o 5-FU mais levamisol quanto o 5-FU mais leucovorina podem ser considerados regimes de quimioterapia adjuvante aceitáveis ​​para pacientes com doença linfonodal positiva.

A timidilato sintase (TS) é um alvo terapêutico crítico para as drogas citotóxicas fluoropirimidinas que são a base do tratamento para pacientes com câncer colorretal avançado. TS fornecem a única fonte de nono de timidilato para a síntese de DNA. A importância clínica do TS na determinação da citotoxicidade da fluoropirimidina foi estabelecida em estudos clínicos e pré-clínicos. O aumento da expressão da proteína TS devido à amplificação do gene subjacente foi descrito em linhagens celulares selecionadas para resistência a drogas por exposição a 5-FU.22,23 Vários investigadores também demonstraram que a atividade TS intratumoral é preditiva para resposta ao 5-FU.24-26 A alta atividade de TS foi associada a nenhuma resposta, enquanto uma baixa atividade de TS foi associada a boa resposta ao 5-FU.