Prospektive randomisierte Phase-II-Studie zur postoperativen adjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit Dickdarmkrebs mit hohem Risiko

Ungefähr 75 % aller Patienten mit Dickdarmkarzinom treten in einem Stadium auf, in dem der gesamte grobe Tumor chirurgisch entfernt werden kann. Trotz dieser hohen Resektabilitätsrate sterben etwa 50 % aller Kolon-Adenokarzinom-Patienten an einer nachfolgenden metastatischen Erkrankung, die bei der Operation nicht erkennbar ist. Diese Personen könnten von einer adjuvanten lokalen oder systemischen Chemotherapie profitieren.

Basierend auf der ermutigenden Antitumoraktivität von 5-FU plus Leucovorin (LV) bei Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom6,7 berichteten mehrere Forscher über ihre Ergebnisse bei der Verwendung dieser Kombination in der adjuvanten Therapie. Die Ergebnisse einer NSABP C-038 legten nahe, dass postoperative 5-FU plus Leucovorin das Risiko eines erneuten Auftretens von Dickdarmkrebs um 30 % und die damit verbundene Sterblichkeit um 32 % im Vergleich zu MOF (Semustin, Vincristin und 5-FU) reduziert. Kürzlich analysierten Forscher der IMPACT-Gruppe9 die Rolle von adjuvantem 5-FU plus hochdosiertem Leucovorin, gegeben an 5 Tagen alle 28 Tage für insgesamt sechs Zyklen im Vergleich zu keiner Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium II oder III. Der Behandlungsarm zeigte eine signifikante Verringerung (um 22 %) der Sterblichkeit (p = 0,029) und eine 35 %ige Verringerung der Rückfallrate (p = 0,0001). Vorläufige Ergebnisse aus anderen Studien haben ebenfalls den Nutzen von 5-FU plus Leucovorin als adjuvante Behandlung von Dickdarmkrebs nahegelegt10,11,12. Diese Studien hatten eine Chemotherapie mit 5-FU plus Leucovorin eingesetzt, obwohl es Unterschiede in der Behandlungsdauer und der Arzneimitteldosis zwischen diesen Studien gab, ist es bemerkenswert, dass alle einen ähnlich großen Nutzen für die adjuvante Chemotherapie mit 5-FU und Leucovorin bei positivem Lymphknoten zeigten Patienten. Gegenwärtig können sowohl 5-FU plus Levamisol als auch 5-FU plus Leucovorin als akzeptable adjuvante Chemotherapieschemata für Patienten mit Lymphknoten-positiver Erkrankung betrachtet werden.

Thymidylatsynthase (TS) ist ein kritischer therapeutischer Angriffspunkt für die zytotoxischen Fluorpyrimidin-Medikamente, die die Hauptstütze der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs darstellen. TS stellen die einzige De-Nono-Quelle von Thymidylat für die DNA-Synthese bereit. Die klinische Bedeutung von TS bei der Bestimmung der Fluorpyrimidin-Zytotoxizität wurde sowohl in klinischen als auch in präklinischen Studien nachgewiesen. Eine erhöhte Expression des TS-Proteins aufgrund der zugrunde liegenden Genamplifikation wurde in Zelllinien beschrieben, die durch Exposition gegenüber 5-FU auf Arzneimittelresistenz selektiert wurden.22,23 Mehrere Forscher haben auch gezeigt, dass die intratumorale TS-Aktivität prädiktiv für die Reaktion auf 5-FU.24-26 ist Eine hohe TS-Aktivität war mit keiner Reaktion verbunden, wohingegen eine niedrige TS-Aktivität mit einer guten Reaktion auf 5-FU verbunden war.