Chemoradiation och endotelial stamceller i kolorektal cancer

Kolorektal cancer (CRC) är en av de vanligaste maligniteterna i världen och står för en betydande andel av cancerdödligheten. Incidensen i både utvecklingsländer och utvecklade länder har ökat under de senaste decennierna (1). Strålbehandling, antingen som postoperativ adjuvansbehandling för resektabel sjukdom eller definitiv behandling tillsammans med kemoterapi för inoperabel sjukdom, har en viktig roll i behandlingen av denna cancer (1-4).

Concurrent chemoradiation (CCRT) är nu en standardbehandling för livmoderhalscancer (bulkiga och lokalt avancerade lesioner) (5) och icke-resekterbara maligniteter av mag-tarmsystemets ursprung (matstrupe, magsäck, pankreas och anorektum) (6-9). För att förbättra livskvaliteten används CCRT också ofta vid behandling av cancer i nedre ändtarmen och analkanalen för att bevara analsfinkterfunktionen (9). De vanligaste kemoterapeutiska läkemedlen i kombination med strålning som radiosensibilisatorer är cis-platina, 5-fluorouracil (5-FU) och mitomycin C (6-9). Dessa läkemedel är myelosuppressiva och benägna att orsaka livshotande neutropeni, anemi eller trombocytopeni, som är allvarligare än de med enbart strålbehandling (5-9). För att undvika onödig överbehandling i CRC är optimeringen av CCRT av avgörande betydelse. Häri är utvecklingen av en surrogatmarkör för övervakning av behandlingseffektivitet avgörande för att optimera CCRT.

Angiogenes är en starkt reglerad process, som är involverad av komplexa interaktioner mellan hämmande och stimulerande angiogena faktorer. Det är viktigt för tumörtillväxt, progression och metastasering och är korrelerad med dålig prognos hos cancerpatienter inklusive CRC. Många nya föreningar som kraftigt hämmar bildningen av neoplastiska blodkärl har nyligen utvecklats. Det finns ett ökande intresse för att utveckla angiogenes-suppressiva medel för behandling av kolorektal cancer och ett växande antal anti-angiogenesläkemedel som för närvarande utvärderas i kliniska prövningar för CRC. Lovande resultat har rapporterats inkluderar en ökning av total överlevnad och minskning av risken för dödsfall (Bevacizumab), reversering av cellulärt motstånd (Cetuximab) och aktivitet som andrahandsbehandling hos patienter som har uttömt andra tillgängliga behandlingsalternativ (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Även om den terapeutiska rollen för målterapi för angiogenes har godkänts vid cancerbehandling inklusive CRC, återstår sättet att optimera dosen av angiogeneshämmare att fastställas på grund av bristen på tillförlitliga surrogatmarkörer för tumörangiogenes. Shaked et al. rapporterade att nivåerna av cirkulerande endoteliala progenitorceller (EPC), som bidrar till bildning av tumörkärl, återspeglar anti-tumöreffektiviteten hos anti-angiogenesregimer (12). Växande bevis tyder på att nivåerna av cirkulerande EPC återspeglar svaret på kemoterapi både i djurmodeller och kliniska försök (13,14). Cirkulerande EPC kan således användas som en markör för att optimera och övervaka anti-angiogenesterapin inklusive angiogeneshämmare och kemoterapi.

Huruvida cirkulerande EPC kan användas som en markör för CCRT-effekt eller inte förblir obestämt. Eftersom CCRT nu är en standardbehandling av lokalt avancerad och högrisk-CRC, är utvecklingen av en surrogatmarkör för att övervaka CCRT-svar och optimera behandlingsintensiteten, återigen, mycket viktig.

I detta anslag har vi för avsikt att övervaka nivåerna av cirkulerande EPC hos lokalt avancerade och högriskpatienter med CRC före, under och efter CCRT. För att ytterligare karakterisera förändringarna i funktion och biologi hos EPC orsakade av CCRT, kommer en syngen djurmodell också att användas för att utvärdera klonogeniteten och det specifika genuttrycket av EPC i tumörbärande möss som får CCRT.

Referenser

1. Midgley R, Kerr D. Kolorektal cancer. Lancet 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperativ adjuvant kemoterapi eller strålbehandling för rektalcancer: resultat från NSABP-protokoll R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Förbättring av adjuvant terapi för rektalcancer genom att kombinera fluorouracil med långvarig infusion med strålbehandling efter botande kirurgi. New Engl J Med 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M, et al. Hypofraktionerad strålbehandling med samtidig 5-fluorouracil strålsensibilisering för återkommande eller lokalt avancerad kolorektal cancer. En fas II-studie. Int J Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Samtidig cisplatinbaserad strålbehandling och kemoterapi för lokalt avancerad livmoderhalscancer. New Engl J Med 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Kemoradioterapi av lokalt avancerad matstrupscancer: långtidsuppföljning av en prospektiv randomiserad studie (RTOG 85-01). Strålterapi Onkologigruppen. J Am Med Assoc 1999;281:1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL, et al. Resultat av bestrålning eller kemobestrålning för primär ooperbar, lokalt återkommande eller grovt ofullständig resektion av gastriskt adenokarcinom. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA, et al. Skivepitelcancer i analkanalen. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW, et al. Samtidig intraarteriell cisplatin, intravenös 5-flourouracil och strålbehandling med delad kur för lokalt avancerat inoperabelt pankreasadenokarcinom: en fas II-studie av Puget Sound Oncology Consortium (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. Systemisk terapi för metastaserande kolorektal cancer: aktuella alternativ, aktuella bevis. Journal of Clinical Oncology. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Kolorektal cancer och antiangiogen terapi: vad kan förväntas i klinisk praxis?. Kritiska recensioner i onkologi-hematologi. 55(1):67-81, 2005 jul.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. En surrogatmarkör för att slutligen övervaka angiogenes. Cancercell. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. Maximal tolererbar dos och metronomisk kemoterapi med låg dos har motsatta effekter på mobiliseringen och livsdugligheten hos cirkulerande endotelceller. Cancerforskning. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussain MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Cirkulerande endotelceller i multipelt myelom: implikationer och betydelse. Blod. 105(8):3286-94, 2005