Kemoradiation og endotheliale stamceller i kolorektal cancer

Kolorektal cancer (CRC) er en af ​​de almindelige maligne sygdomme på verdensplan, der tegner sig for en betydelig procentdel af kræftdødeligheden. Forekomsten i både udviklingslande og udviklede lande har været stigende i løbet af de sidste par årtier (1). Strålebehandling, enten som postoperativ adjuverende behandling for resektabel sygdom eller definitiv behandling sammen med kemoterapi for inoperabel sygdom, har en vigtig rolle i behandlingen af ​​denne cancer (1-4).

Concurrent chemoradiation (CCRT) er nu en standardbehandling for livmoderhalskræft (voluminøse og lokalt fremskredne læsioner) (5) og ikke-operable maligniteter af mave-tarmsystem oprindelse (spiserør, mave, bugspytkirtel og anorectum) (6-9). For at forbedre livskvaliteten anvendes CCRT også almindeligt til behandling af lavere rektal- og analcancer for at bevare anal sphincter-funktion (9). De mest almindeligt anvendte kemoterapeutiske lægemidler kombineret med stråling som radiosensibilisatorer er cis-platin, 5-fluorouracil (5-FU) og mitomycin C (6-9). Disse lægemidler er myelosuppressive og tilbøjelige til at forårsage livstruende neutropeni, anæmi eller trombocytopeni, som er mere alvorlige end dem med strålebehandling alene (5-9). For at undgå unødvendig overbehandling i CRC er optimering af CCRT af afgørende betydning. Heri er udviklingen af ​​en surrogatmarkør til overvågning af behandlingseffektivitet afgørende for at optimere CCRT.

Angiogenese er en stærkt reguleret proces, som er involveret af komplekse interaktioner mellem hæmmende og stimulerende angiogene faktorer. Det er essentielt for tumorvækst, progression og metastase og er korreleret med dårlig prognose hos cancerpatienter, herunder CRC. Mange nye forbindelser, der potent hæmmer dannelsen af ​​neoplastiske blodkar, er for nylig blevet udviklet. Der er stigende interesse for at udvikle angiogenese-undertrykkende midler til behandling af kolorektal cancer og et stigende antal anti-angiogenese lægemidler, der i øjeblikket evalueres i kliniske forsøg for CRC. Der er rapporteret lovende resultater, herunder en stigning i den samlede overlevelse og reduktion i risikoen for død (Bevacizumab), reversering af cellulær resistens (Cetuximab) og aktivitet som andenlinjebehandling hos patienter, der har udtømt andre tilgængelige behandlingsmuligheder (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Selv om den terapeutiske rolle af angiogenese-målterapi er blevet godkendt i cancerbehandling, herunder CRC, er vejen til optimering af dosen af ​​angiogenese-hæmmere endnu ikke bestemt på grund af manglen på pålidelige surrogatmarkører for tumorangiogenese. Shaked et al. rapporterede, at niveauerne af cirkulerende endoteliale progenitorceller (EPC), som bidrager til tumorkardannelsen, afspejler anti-tumor-effektiviteten af ​​anti-angiogenese-regimer (12). Voksende beviser tyder på, at niveauerne af cirkulerende EPC afspejler responsen på kemoterapi både i dyremodeller og kliniske forsøg (13,14). Cirkulerende EPC kan således bruges som en markør til optimering og overvågning af anti-angiogenese-terapien, herunder angiogenese-hæmmere og kemoterapi.

Hvorvidt cirkulerende EPC kan bruges som en markør for CCRT-effektivitet eller ej, forbliver uafklaret. Da CCRT nu er en standardbehandling af lokalt avanceret og højrisiko-CRC, er udviklingen af ​​en surrogatmarkør til overvågning af CCRT-respons og optimering af behandlingsintensitet igen meget vigtig.

I denne bevilling har vi til hensigt at overvåge niveauerne af cirkulerende EPC hos lokalt fremskredne og højrisiko-CRC-patienter før, under og efter CCRT. For yderligere at karakterisere ændringerne i funktion og biologi af EPC forårsaget af CCRT, vil en syngen dyremodel også blive brugt til at evaluere klonogeniciteten og den specifikke genekspression af EPC i tumorbærende mus, der modtager CCRT.

Referencer

1. Midgley R, Kerr D. Kolorektal cancer. Lancet 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperativ adjuverende kemoterapi eller strålebehandling for endetarmskræft: resultater fra NSABP-protokol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Forbedring af adjuverende terapi for rektalcancer ved at kombinere langvarig infusion af fluorouracil med strålebehandling efter helbredende kirurgi. New Engl J Med 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M, et al. Hypofraktioneret strålebehandling med samtidig 5-fluorouracil radiosensibilisering for recidiverende eller lokalt fremskreden kolorektal cancer. Et fase II studie. Int J Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Samtidig cisplatin-baseret strålebehandling og kemoterapi til lokalt fremskreden livmoderhalskræft. New Engl J Med 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Kemoradioterapi af lokalt fremskreden esophageal cancer: langtidsopfølgning af et prospektivt randomiseret forsøg (RTOG 85-01). Stråleterapi Onkologigruppe. J Am Med Assoc 1999;281:1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL, et al. Resultater af bestråling eller kemobestråling for primært ikke-operabelt, lokalt tilbagevendende eller groft ufuldstændigt resektion af gastrisk adenocarcinom. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA, et al. Planocellulært karcinom i analkanalen. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW, et al. Samtidig intraarteriel cisplatin, intravenøs 5-flourouracil og strålebehandling med delt forløb til lokalt fremskredent inoperabelt pancreas-adenokarcinom: et fase II-studie af Puget Sound Oncology Consortium (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. Systemisk terapi for metastatisk kolorektal cancer: aktuelle muligheder, aktuelle beviser. Journal of Clinical Oncology. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Kolorektal cancer og antiangiogene terapi: hvad kan forventes i klinisk praksis?. Kritiske anmeldelser i onkologi-hæmatologi. 55(1):67-81, 2005 jul.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. En surrogatmarkør til endelig at overvåge angiogenese. Kræftcelle. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. Maksimal tolerabel dosis og lavdosis metronomisk kemoterapi har modsatte virkninger på mobiliseringen og levedygtigheden af ​​cirkulerende endotelstamceller. Kræftforskning. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussain MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Cirkulerende endotelprogenitorceller i myelomatose: implikationer og betydning. Blod. 105(8):3286-94, 2005