Radiochemotherapie und endotheliale Vorläuferzellen bei Darmkrebs

Darmkrebs (CRC) ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen weltweit und macht einen erheblichen Prozentsatz der Krebssterblichkeit aus. Die Inzidenz in Entwicklungs- und Industrieländern hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen (1). Die Strahlentherapie, entweder als postoperative adjuvante Behandlung einer resektablen Erkrankung oder als definitive Behandlung zusammen mit einer Chemotherapie bei einer inoperablen Erkrankung, spielt eine wichtige Rolle bei der Behandlung dieses Krebses (1-4).

Die gleichzeitige Radiochemotherapie (CCRT) ist heute eine Standardbehandlung bei Gebärmutterhalskrebs (voluminöse und lokal fortgeschrittene Läsionen) (5) und nicht resezierbaren Malignomen gastrointestinalen Ursprungs (Ösophagus, Magen, Bauchspeicheldrüse und Anorektum) (6-9). Zur Verbesserung der Lebensqualität wird CCRT auch häufig bei der Behandlung von Krebs im unteren Rektum und Analkanal angewendet, um die Funktion des Analsphinkters zu erhalten (9). Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika in Kombination mit Bestrahlung als Strahlensensibilisatoren sind Cis-Platin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Mitomycin C (6-9). Diese Medikamente sind myelosuppressiv und neigen dazu, eine lebensbedrohliche Neutropenie, Anämie oder Thrombozytopenie zu verursachen, die schwerwiegender sind als bei alleiniger Strahlentherapie (5-9). Um eine unnötige Überbehandlung bei CRC zu vermeiden, ist die Optimierung der CCRT von entscheidender Bedeutung. Hier ist die Entwicklung eines Surrogatmarkers zur Überwachung der Behandlungswirksamkeit entscheidend für die Optimierung der CCRT.

Die Angiogenese ist ein stark regulierter Prozess, an dem komplexe Wechselwirkungen zwischen hemmenden und stimulierenden angiogenen Faktoren beteiligt sind. Es ist essentiell für Tumorwachstum, -progression und -metastasierung und korreliert mit einer schlechten Prognose bei Krebspatienten, einschließlich CRC. In letzter Zeit wurden viele neue Verbindungen entwickelt, die die Bildung von neoplastischen Blutgefäßen stark hemmen. Es besteht ein zunehmendes Interesse an der Entwicklung von Angiogenese-unterdrückenden Mitteln für die Behandlung von Darmkrebs und eine wachsende Zahl von Anti-Angiogenese-Medikamenten, die derzeit in klinischen Studien für CRC evaluiert werden. Vielversprechende Ergebnisse wurden berichtet, darunter eine Verlängerung des Gesamtüberlebens und eine Verringerung des Sterberisikos (Bevacizumab), die Umkehrung der zellulären Resistenz (Cetuximab) und die Aktivität als Zweitlinientherapie bei Patienten, die andere verfügbare Behandlungsoptionen ausgeschöpft haben (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Obwohl die therapeutische Rolle der Angiogenese-Target-Therapie bei der Krebsbehandlung, einschließlich CRC, zugelassen wurde, muss der Weg zur Optimierung der Dosis von Angiogenese-Inhibitoren aufgrund des Mangels an zuverlässigen Surrogatmarkern der Tumorangiogenese noch bestimmt werden. Shaket et al. berichteten, dass die Spiegel zirkulierender endothelialer Vorläuferzellen (EPC), die zur Bildung von Tumorgefäßen beitragen, die Anti-Tumor-Wirksamkeit von Anti-Angiogenese-Schemata widerspiegeln (12). Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass die Spiegel der zirkulierenden EPC das Ansprechen auf die Chemotherapie sowohl im Tiermodell als auch in klinischen Studien widerspiegeln (13,14). Somit kann zirkulierendes EPC als Marker zur Optimierung und Überwachung der Anti-Angiogenese-Therapie einschließlich Angiogenese-Inhibitoren und Chemotherapie verwendet werden.

Ob zirkulierendes EPC als Marker für die Wirksamkeit der CCRT dienen kann oder nicht, bleibt unbestimmt. Da CCRT heute eine Standardbehandlung von lokal fortgeschrittenem und Hochrisiko-CRC ist, ist die Entwicklung eines Surrogatmarkers zur Überwachung des CCRT-Ansprechens und wiederum zur Optimierung der Behandlungsintensität sehr wichtig.

In diesem Grant beabsichtigen wir, die Konzentrationen von zirkulierendem EPC bei lokal fortgeschrittenen und Hochrisiko-CRC-Patienten vor, während und nach CCRT zu überwachen. Um die durch CCRT verursachten Veränderungen in Funktion und Biologie von EPC weiter zu charakterisieren, wird auch ein syngenes Tiermodell verwendet, um die Klonogenität und spezifische Genexpression von EPC in tumortragenden Mäusen, die CCRT erhalten, zu bewerten.

Verweise

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4. J. Skarlatos, L. Kosma, M. Koukourakis et al. Hypofraktionierte Strahlentherapie mit gleichzeitiger 5-Fluorouracil-Radiosensibilisierung bei rezidivierendem oder lokal fortgeschrittenem Darmkrebs. Eine Phase-II-Studie. Int. J. Colore Dis 1996; 11: 206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Gleichzeitige Cisplatin-basierte Strahlentherapie und Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs. New Engl. J. Med. 1999; 340: 1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Radiochemotherapie von lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs: Langzeit-Follow-up einer prospektiven randomisierten Studie (RTOG 85-01). Strahlentherapie-Onkologie-Gruppe. J. Am. Med. Assoc. 1999; 281: 1623–1627.
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10. Kelly H. Goldberg RM. Systemische Therapie bei metastasiertem Darmkrebs: aktuelle Optionen, aktuelle Evidenz. Zeitschrift für klinische Onkologie. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Darmkrebs und antiangiogene Therapie: Was ist in der klinischen Praxis zu erwarten?. Kritische Reviews in der Onkologie-Hämatologie. 55(1):67-81, Juli 2005.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. Ein Ersatzmarker zur endlichen Überwachung der Angiogenese. Krebszelle. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. Maximal tolerierbare Dosis und niedrig dosierte metronomische Chemotherapie haben entgegengesetzte Wirkungen auf die Mobilisierung und Lebensfähigkeit zirkulierender endothelialer Vorläuferzellen. Krebsforschung. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussein MM. Klüppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen beim multiplen Myelom: Implikationen und Bedeutung. Blut. 105(8):3286-94, 2005