Chemoradiatie en endotheliale voorlopercellen bij colorectale kanker

Colorectale kanker (CRC) is wereldwijd een van de meest voorkomende maligniteiten en is verantwoordelijk voor een aanzienlijk percentage van de kankersterfte. De incidentie in zowel ontwikkelingslanden als ontwikkelde landen is de afgelopen decennia toegenomen (1). Bestralingstherapie, hetzij als postoperatieve adjuvante behandeling voor reseceerbare ziekte, hetzij als definitieve behandeling samen met chemotherapie voor inoperabele ziekte, speelt een belangrijke rol bij de behandeling van deze kanker (1-4).

Gelijktijdige chemoradiatie (CCRT) is nu een standaardbehandeling voor baarmoederhalskanker (omvangrijke en lokaal gevorderde laesies) (5) en inoperabele maligniteiten van gastro-intestinale oorsprong (slokdarm, maag, pancreas en anorectum) (6-9). Om de kwaliteit van leven te verbeteren, wordt CCRT ook vaak toegepast bij de behandeling van kanker van het onderste rectum en het anale kanaal om de functie van de anale sluitspier te behouden (9). De meest gebruikte chemotherapeutica in combinatie met bestraling als radiosensibilisatoren zijn cis-platina, 5-fluorouracil (5-FU) en mitomycine C (6-9). Deze geneesmiddelen zijn myelosuppressief en kunnen levensbedreigende neutropenie, anemie of trombocytopenie veroorzaken, die ernstiger zijn dan die met radiotherapie alleen (5-9). Om onnodige overbehandeling bij CRC te voorkomen, is de optimalisatie van CCRT van cruciaal belang. Hierin is de ontwikkeling van een surrogaatmarker voor het monitoren van de effectiviteit van de behandeling cruciaal om CCRT te optimaliseren.

Angiogenese is een sterk gereguleerd proces, dat betrokken is bij complexe interacties tussen remmende en stimulerende angiogene factoren. Het is essentieel voor tumorgroei, progressie en metastase en is gecorreleerd met een slechte prognose bij kankerpatiënten, waaronder CRC. Er zijn recent veel nieuwe verbindingen ontwikkeld die de vorming van neoplastische bloedvaten krachtig remmen. Er is toenemende belangstelling voor de ontwikkeling van angiogenese-onderdrukkende middelen voor de behandeling van colorectale kanker en een groeiend aantal anti-angiogenese-geneesmiddelen die momenteel worden geëvalueerd in klinische onderzoeken voor CRC. Veelbelovende resultaten zijn gemeld, waaronder een toename van de algehele overleving en een vermindering van het risico op overlijden (Bevacizumab), omkering van cellulaire weerstand (Cetuximab) en activiteit als tweedelijnstherapie bij patiënten die andere beschikbare behandelingsopties hebben uitgeput (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Hoewel de therapeutische rol van angiogenese-doeltherapie is goedgekeurd bij de behandeling van kanker, waaronder CRC, moet de manier om de dosis van angiogenese-remmers te optimaliseren nog worden bepaald vanwege het ontbreken van betrouwbare surrogaatmarkers voor tumorangiogenese. Geschud et al. rapporteerden dat de niveaus van circulerende endotheliale voorlopercellen (EPC), die bijdragen aan de vorming van tumorvaten, de antitumoreffectiviteit van anti-angiogenese-regimes weerspiegelen (12). Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de niveaus van circulerende EPC de reactie op chemotherapie weerspiegelen, zowel in diermodellen als in klinische onderzoeken (13,14). Circulerende EPC kan dus worden gebruikt als een marker voor het optimaliseren en bewaken van de anti-angiogenese-therapie, waaronder angiogenese-remmers en chemotherapie.

Of circulerende EPC kan worden gebruikt als een marker van CCRT-werkzaamheid of niet, blijft onbepaald. Aangezien CCRT nu een standaardbehandeling is van lokaal gevorderde en hoog-risico CRC, is de ontwikkeling van een surrogaatmarker voor het monitoren van de CCRT-respons en het optimaliseren van de behandelingsintensiteit opnieuw erg belangrijk.

Met deze subsidie ​​willen we de niveaus van circulerende EPC controleren bij lokaal gevorderde en hoog-risico CRC-patiënten vóór, tijdens en na CCRT. Om de veranderingen in functie en biologie van EPC veroorzaakt door CCRT verder te karakteriseren, zal ook een syngeen diermodel worden gebruikt om de klonogeniteit en specifieke genexpressie van EPC in tumordragende muizen die CCRT krijgen te evalueren.

Referenties

1. Midgley R, Kerr D. Colorectale kanker. Lancet 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperatieve adjuvante chemotherapie of bestralingstherapie voor rectumkanker: resultaten van NSABP-protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Verbetering van adjuvante therapie voor endeldarmkanker door langdurige infusie van fluorouracil te combineren met bestralingstherapie na curatieve chirurgie. New Engl JMed 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M, et al. Gehypofractioneerde radiotherapie met gelijktijdige 5-fluorouracil radiosensibilisatie voor recidiverende of lokaal gevorderde colorectale kanker. Een fase II studie. Int J Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Gelijktijdige op cisplatine gebaseerde radiotherapie en chemotherapie voor lokaal gevorderde baarmoederhalskanker. New Engl JMed 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapie van lokaal gevorderde slokdarmkanker: langdurige follow-up van een prospectieve gerandomiseerde studie (RTOG 85-01). Radiotherapie Oncologie Groep. J Am Med Assoc 1999; 281: 1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL, et al. Resultaten van bestraling of chemobestraling voor primaire inoperabele, lokaal recidiverende of zeer onvolledige resectie van adenocarcinoom van de maag. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA, et al. Plaveiselcelcarcinoom van het anale kanaal. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW, et al. Gelijktijdige intra-arteriële cisplatine, intraveneuze 5-fluorouracil en gesplitste bestralingstherapie voor lokaal gevorderd inoperabel pancreasadenocarcinoom: een fase II-studie van het Puget Sound Oncology Consortium (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. Systemische therapie voor gemetastaseerde colorectale kanker: huidige opties, actueel bewijs. Tijdschrift voor klinische oncologie. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A.Sternberg CN. Colorectale kanker en antiangiogene therapie: wat kan worden verwacht in de klinische praktijk?. Kritische beoordelingen in oncologie-hematologie. 55(1):67-81, juli 2005.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. Een surrogaatmarker om eindelijk angiogenese te volgen. Kanker cel. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. Maximaal verdraagbare dosis en laaggedoseerde metronomische chemotherapie hebben tegengestelde effecten op de mobilisatie en levensvatbaarheid van circulerende endotheliale voorlopercellen. Kankeronderzoek. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussein MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Circulerende endotheliale voorlopercellen bij multipel myeloom: implicaties en betekenis. Bloed. 105(8):3286-94, 2005