Quimiorradiação e Células Progenitoras Endoteliais no Câncer Colorretal

O câncer colorretal (CCR) é uma das neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo, sendo responsável por uma porcentagem significativa da mortalidade por câncer. A incidência em países desenvolvidos e em desenvolvimento tem aumentado nas últimas décadas (1). A radioterapia, seja como tratamento adjuvante pós-operatório para doença ressecável ou tratamento definitivo junto com quimioterapia para doença irressecável, tem um papel importante no manejo desse câncer (1-4).

A quimiorradiação concomitante (CCRT) é agora um tratamento padrão para câncer cervical (lesões volumosas e localmente avançadas) (5) e malignidades irressecáveis ​​de origem no sistema gastrointestinal (esôfago, estômago, pâncreas e anorretal) (6-9). Para melhorar a qualidade de vida, o CCRT também é comumente aplicado no tratamento do câncer retal inferior e do canal anal para preservar a função do esfíncter anal (9). As drogas quimioterápicas mais comumente usadas combinadas com radiação como radiossensibilizadores são cisplatina, 5-fluorouracil (5-FU) e mitomicina C (6-9). Essas drogas são mielossupressoras e propensas a causar neutropenia, anemia ou trombocitopenia potencialmente fatais, que são mais graves do que aquelas com radioterapia isolada (5-9). Para evitar excesso de tratamento desnecessário no CRC, a otimização do CCRT é de importância crítica. Aqui, o desenvolvimento de um marcador substituto para monitorar a eficácia do tratamento é fundamental para otimizar o CCRT.

A angiogênese é um processo fortemente regulado, que está envolvido por interações complexas entre fatores angiogênicos inibitórios e estimuladores. É essencial para o crescimento, progressão e metástase do tumor e está correlacionado com mau prognóstico em pacientes com câncer, incluindo CRC. Muitos novos compostos que inibem fortemente a formação de vasos sanguíneos neoplásicos foram recentemente desenvolvidos. Há um interesse crescente no desenvolvimento de agentes supressores da angiogênese para o tratamento do câncer colorretal e um número crescente de drogas antiangiogênicas atualmente sendo avaliadas em ensaios clínicos para CRC. Resultados promissores foram relatados, incluindo um aumento na sobrevida global e redução no risco de morte (Bevacizumab), reversão da resistência celular (Cetuximab) e atividade como terapia de segunda linha em pacientes que esgotaram outras opções de tratamento disponíveis (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Embora o papel terapêutico da terapia-alvo da angiogênese tenha sido aprovado no tratamento do câncer, incluindo o CRC, a maneira de otimizar a dose dos inibidores da angiogênese ainda precisa ser determinada devido à falta de marcadores substitutos confiáveis ​​da angiogênese tumoral. Shaked et ai. relataram que os níveis de células progenitoras endoteliais (CPE) circulantes, que contribuem para a formação de vasos tumorais, refletem a eficácia antitumoral dos esquemas antiangiogênicos (12). Evidências crescentes sugerem que os níveis de EPC circulantes refletem a resposta à quimioterapia tanto em modelo animal quanto em ensaio clínico (13,14). Assim, o EPC circulante pode ser usado como um marcador para otimizar e monitorar a terapia antiangiogênica, incluindo inibidores da angiogênese e quimioterapia.

Se o EPC circulante pode servir como um marcador da eficácia do CCRT ou não, permanece indeterminado. Como o CCRT é agora um tratamento padrão de CRC localmente avançado e de alto risco, o desenvolvimento de um marcador substituto para monitorar a resposta do CCRT e otimizar a intensidade do tratamento, novamente, é muito importante.

Nesta concessão, pretendemos monitorar os níveis de EPC circulantes em pacientes com CRC localmente avançado e de alto risco antes, durante e após CCRT. Para melhor caracterizar as alterações na função e na biologia de EPC causadas por CCRT, um modelo animal singênico também será usado para avaliar a clonogenecidade e a expressão gênica específica de EPC em camundongos portadores de tumor recebendo CCRT.

Referências

1. Midgley R, Kerr D. Câncer colorretal. Lancet 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Quimioterapia ou radioterapia pós-operatória adjuvante para câncer retal: resultados do protocolo NSABP R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Melhorando a terapia adjuvante para câncer retal combinando fluorouracil de infusão prolongada com radioterapia após cirurgia curativa. New Engl J Med 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M, et al. Radioterapia hipofracionada com radiossensibilização concomitante de 5-fluorouracil para câncer colorretal recorrente ou localmente avançado. Um estudo de fase II. Int J Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Radioterapia e quimioterapia concomitantes à base de cisplatina para câncer cervical localmente avançado. New Engl J Med 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Quimiorradioterapia do câncer de esôfago localmente avançado: acompanhamento a longo prazo de um estudo prospectivo randomizado (RTOG 85-01). Grupo de Radioterapia Oncológica. J Am Med Assoc 1999;281:1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL, et al. Resultados de irradiação ou quimioirradiação para ressecção primária irressecável, localmente recorrente ou grosseiramente incompleta de adenocarcinoma gástrico. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA, et al. Carcinoma espinocelular de canal anal. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW, et al. Cisplatina intra-arterial concomitante, 5-flourouracil intravenoso e radioterapia dividida para adenocarcinoma pancreático irressecável localmente avançado: um estudo de fase II do Puget Sound Oncology Consortium (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. Terapia sistêmica para câncer colorretal metastático: opções atuais, evidências atuais. Revista de Oncologia Clínica. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Câncer colorretal e terapia antiangiogênica: o que esperar da prática clínica?. Revisões Críticas em Oncologia-Hematologia. 55(1):67-81, 2005 Jul.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. Finalmente, um marcador substituto para monitorar a angiogênese. Célula de Câncer. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. A dose máxima tolerável e a quimioterapia metronômica de baixa dose têm efeitos opostos na mobilização e viabilidade das células progenitoras endoteliais circulantes. Pesquisa sobre câncer. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussain MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Células progenitoras endoteliais circulantes no mieloma múltiplo: implicações e significado. Sangue. 105(8):3286-94, 2005