Химиолучевое облучение и эндотелиальные клетки-предшественники при колоректальном раке

Колоректальный рак (КРР) является одним из распространенных злокачественных новообразований во всем мире, на долю которого приходится значительный процент смертности от рака. За последние несколько десятилетий заболеваемость как в развивающихся, так и в развитых странах увеличилась (1). Лучевая терапия, либо в качестве послеоперационного адъювантного лечения при операбельном раке, либо в качестве окончательного лечения наряду с химиотерапией при нерезектабельном раке, играет важную роль в лечении этого рака (1-4).

Параллельная химиолучевая терапия (ПКЛТ) в настоящее время является стандартным методом лечения рака шейки матки (объемные и местно-распространенные поражения) (5) и нерезектабельных злокачественных новообразований желудочно-кишечного происхождения (пищевода, желудка, поджелудочной железы и аноректальной области) (6-9). Для улучшения качества жизни CCRT также широко применяется при лечении рака нижних отделов прямой кишки и анального канала для сохранения функции анального сфинктера (9). Наиболее часто применяемыми химиотерапевтическими препаратами в сочетании с облучением в качестве радиосенсибилизаторов являются цис-платина, 5-фторурацил (5-ФУ) и митомицин С (6-9). Эти препараты обладают миелосупрессивным действием и склонны вызывать опасную для жизни нейтропению, анемию или тромбоцитопению, которые являются более тяжелыми, чем при применении только лучевой терапии (5-9). Чтобы избежать ненужного чрезмерного лечения CRC, оптимизация CCRT имеет решающее значение. Здесь разработка суррогатного маркера для мониторинга эффективности лечения имеет решающее значение для оптимизации CCRT.

Ангиогенез представляет собой строго регулируемый процесс, в который вовлечены сложные взаимодействия между ингибирующими и стимулирующими ангиогенными факторами. Это важно для роста, прогрессирования и метастазирования опухоли и коррелирует с неблагоприятным прогнозом у онкологических больных, включая КРР. Недавно было разработано много новых соединений, которые сильно ингибируют образование неопластических кровеносных сосудов. Растет интерес к разработке агентов, подавляющих ангиогенез, для лечения колоректального рака, и растет число препаратов, подавляющих ангиогенез, которые в настоящее время проходят клинические испытания при КРР. Сообщалось об многообещающих результатах, включая увеличение общей выживаемости и снижение риска смерти (бевацизумаб), устранение клеточной резистентности (цетуксимаб) и активность в качестве терапии второй линии у пациентов, которые исчерпали другие доступные варианты лечения (цетуксимаб, АВХ- EGF, PTK-787, гефитиниб, эрлотиниб) (10,11).

Хотя терапевтическая роль таргетной терапии ангиогенеза была одобрена при лечении рака, включая CRC, путь оптимизации дозы ингибиторов ангиогенеза еще предстоит определить из-за отсутствия надежных суррогатных маркеров опухолевого ангиогенеза. Шакед и др. сообщили, что уровни циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников (EPC), которые способствуют образованию опухолевых сосудов, отражают противоопухолевую эффективность схем антиангиогенеза (12). Все больше данных свидетельствует о том, что уровни циркулирующих ЭПК отражают реакцию на химиотерапию как в модели животных, так и в клинических испытаниях (13,14). Таким образом, циркулирующий ЭПК можно использовать в качестве маркера для оптимизации и мониторинга антиангиогенной терапии, включая ингибиторы ангиогенеза и химиотерапию.

Может ли циркулирующий ЭПК служить маркером эффективности CCRT или нет, остается неясным. Поскольку CCRT в настоящее время является стандартным лечением местно-распространенного CRC и высокого риска, разработка суррогатного маркера для мониторинга ответа CCRT и оптимизации интенсивности лечения, опять же, очень важна.

В этом гранте мы намерены контролировать уровни циркулирующих ЭПК у пациентов с местнораспространенным КРР и пациентами с высоким риском КРР до, во время и после ПКЛТ. Чтобы дополнительно охарактеризовать изменения в функции и биологии EPC, вызванные CCRT, сингенная животная модель также будет использоваться для оценки клоногенности и специфической экспрессии генов EPC у мышей с опухолями, получающих CCRT.

Рекомендации

1. Мидгли Р., Керр Д. Колоректальный рак. Ланцет 1999;353:391-399.
2. Фишер Б., Уолмарк Н., Рокетт Х. и др. Послеоперационная адъювантная химиотерапия или лучевая терапия рака прямой кишки: результаты протокола NSABP R-01. J Natl Cancer Inst 1988; 80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Улучшение адъювантной терапии рака прямой кишки путем сочетания длительной инфузии фторурацила с лучевой терапией после лечебной хирургии. New Engl J Med 1994; 331:502-507.
4. Скарлатос Дж., Косма Л., Кукуракис М. и др. Гипофракционированная лучевая терапия с одновременной радиосенсибилизацией 5-фторурацилом при рецидивирующем или местнораспространенном колоректальном раке. Исследование фазы II. Int J Colore Dis 1996; 11: 206-210.
5. Роуз П.Г., Банди Б.Н., Уоткинс Э.Б. и др. Сопутствующая лучевая терапия на основе цисплатина и химиотерапия при местнораспространенном раке шейки матки. New Engl J Med 1999; 340:1144-1153.
6. Купер Дж.С., Го М.Д., Херскович А. и соавт. Химиолучевая терапия местнораспространенного рака пищевода: долгосрочное наблюдение проспективного рандомизированного исследования (RTOG 85-01). Онкологическая группа лучевой терапии. J Am Med Assoc 1999; 281:1623-1627.
7. Хеннинг Г.Т., Шильд С.Е., Стаффорд С.Л. и др. Результаты облучения или химиооблучения при первичной нерезектабельной, местно-рецидивной или грубо неполной резекции аденокарциномы желудка. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Митчелл С.Э., Менденхолл В.М., Злотецкий Р.А. и соавт. Плоскоклеточный рак анального канала. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Томас К.Р., Вайден П.Л., Траверсо Л.В. и др. Сопутствующее внутриартериальное введение цисплатина, внутривенное введение 5-фторурацила и раздельный курс лучевой терапии при местно-распространенной нерезектабельной аденокарциноме поджелудочной железы: исследование II фазы Консорциума онкологии Пьюджет-Саунд (PSOC-703). Ам Дж. Клин Онкол 1997; 20:161-165.
10. Келли Х. Голдберг РМ. Системная терапия метастатического колоректального рака: современные возможности, современные доказательства. Журнал клинической онкологии. 23(20):4553-60, 2005 г.
11. Манкузо А. Штернберг CN. Колоректальный рак и антиангиогенная терапия: чего можно ожидать в клинической практике? Критические обзоры по онкологии-гематологии. 55(1):67-81, 2005 г., июль.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. Наконец-то суррогатный маркер для мониторинга ангиогенеза. Раковая клетка. 7(1):3-4, 2005.
13. Бертолини Ф. Пол С. Манкузо П. Монестироли С. Гобби А. Шакед Ю. Кербель Р.С. Максимально переносимая доза и метрономная химиотерапия в низких дозах оказывают противоположное влияние на мобилизацию и жизнеспособность циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников. Исследования рака. 63(15):4342-6, 2003.
14. Чжан Х. Вакил В. Браунштейн М. Смит Э.Л. Марони Дж. Чен Л. Дай К. Беренсон-младший. Хусейн ММ. Клюппельберг У. Норин А.Ю. Акман ХО. Озчелик Т. Батуман О.А. Циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественники при множественной миеломе: последствия и значение. Кровь. 105(8):3286-94, 2005 г.