Chimioradiothérapie et cellules progénitrices endothéliales dans le cancer colorectal

Le cancer colorectal (CCR) est l'une des tumeurs malignes courantes dans le monde, représentant un pourcentage important de la mortalité par cancer. L'incidence dans les pays en développement comme dans les pays développés a augmenté au cours des dernières décennies (1). La radiothérapie, soit comme traitement adjuvant post-opératoire pour la maladie résécable, soit comme traitement définitif associé à la chimiothérapie pour la maladie non résécable, a un rôle important dans la prise en charge de ce cancer (1-4).

La chimioradiothérapie concomitante (CCRT) est désormais un traitement standard du cancer du col de l'utérus (lésions volumineuses et localement avancées) (5) et des tumeurs malignes non résécables d'origine gastro-intestinale (œsophage, estomac, pancréas et anorectum) (6-9). Pour améliorer la qualité de vie, la CCRT est également couramment appliquée dans le traitement du cancer du canal rectal inférieur et anal afin de préserver la fonction du sphincter anal (9). Les médicaments chimiothérapeutiques les plus couramment utilisés associés à des rayonnements comme radiosensibilisateurs sont le cis-platine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la mitomycine C (6-9). Ces médicaments sont myélosuppresseurs et susceptibles de provoquer une neutropénie, une anémie ou une thrombocytopénie menaçant le pronostic vital, qui sont plus graves que ceux associés à la radiothérapie seule (5-9). Pour éviter un surtraitement inutile dans le CCR, l'optimisation de la CCRT est d'une importance cruciale. Ici, le développement d'un marqueur de substitution pour surveiller l'efficacité du traitement est essentiel pour optimiser le CCRT.

L'angiogenèse est un processus fortement régulé, qui est impliqué par des interactions complexes entre des facteurs angiogéniques inhibiteurs et stimulants. Il est essentiel pour la croissance, la progression et les métastases tumorales et est corrélé à un mauvais pronostic chez les patients cancéreux, y compris le CCR. De nombreux nouveaux composés qui inhibent puissamment la formation de vaisseaux sanguins néoplasiques ont été récemment développés. Il existe un intérêt croissant pour le développement d'agents suppresseurs de l'angiogenèse pour le traitement du cancer colorectal et un nombre croissant de médicaments anti-angiogenèse actuellement en cours d'évaluation dans des essais cliniques pour le CCR. Des résultats prometteurs ont été rapportés, notamment une augmentation de la survie globale et une réduction du risque de décès (Bevacizumab), une inversion de la résistance cellulaire (Cetuximab) et une activité en tant que traitement de deuxième ligne chez les patients qui ont épuisé les autres options de traitement disponibles (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Bien que le rôle thérapeutique de la thérapie cible de l'angiogenèse ait été approuvé dans le traitement du cancer, y compris le CCR, la manière d'optimiser la dose d'inhibiteurs de l'angiogenèse reste à déterminer en raison du manque de marqueurs de substitution fiables de l'angiogenèse tumorale. Shake et al. ont rapporté que les niveaux de cellules progénitrices endothéliales circulantes (EPC), qui contribuent à la formation de vaisseaux tumoraux, reflètent l'efficacité anti-tumorale des régimes anti-angiogenèse (12). De plus en plus de preuves suggèrent que les niveaux d'EPC en circulation reflètent la réponse à la chimiothérapie à la fois dans le modèle animal et dans les essais cliniques (13,14). Ainsi, l'EPC circulante peut être utilisée comme marqueur pour optimiser et surveiller la thérapie anti-angiogenèse comprenant les inhibiteurs de l'angiogenèse et la chimiothérapie.

La question de savoir si la CPE circulante peut servir de marqueur de l'efficacité de la CCRT ou non reste indéterminée. Étant donné que la CCRT est désormais un traitement standard du CCR localement avancé et à haut risque, le développement d'un marqueur de substitution pour surveiller la réponse de la CCRT et optimiser l'intensité du traitement, encore une fois, est très important.

Dans cette subvention, nous avons l'intention de surveiller les niveaux d'EPC en circulation chez les patients atteints de CCR localement avancés et à haut risque avant, pendant et après la CCRT. Pour caractériser davantage les changements de fonction et de biologie de l'EPC causés par la CCRT, un modèle animal syngénique sera également utilisé pour évaluer la clonogénicité et l'expression génique spécifique de l'EPC chez des souris porteuses de tumeur recevant la CCRT.

Les références

1. Midgley R, Kerr D. Cancer colorectal. Lancet 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Chimiothérapie ou radiothérapie adjuvante postopératoire du cancer du rectum : résultats du protocole NSABP R-01. J Natl Cancer Institute 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Améliorer le traitement adjuvant du cancer du rectum en associant le fluorouracile en perfusion prolongée à la radiothérapie après chirurgie curative. New Engl J Med 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M, et al. Radiothérapie hypofractionnée avec radiosensibilisation concomitante au 5-fluorouracile pour cancer colorectal récidivant ou localement avancé. Une étude de phase II. Int J Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Radiothérapie et chimiothérapie concomitantes à base de cisplatine pour le cancer du col de l'utérus localement avancé. New Engl J Med 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chimioradiothérapie du cancer de l'oesophage localement avancé : suivi à long terme d'un essai prospectif randomisé (RTOG 85-01). Groupe de radiothérapie oncologique. J Am Med Assoc 1999;281:1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL, et al. Résultats de l'irradiation ou de la chimioirradiation pour la résection primaire non résécable, localement récurrente ou grossièrement incomplète d'un adénocarcinome gastrique. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA, et al. Carcinome épidermoïde du canal anal. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW, et al. Cisplatine intra-artériel concomitant, 5-fluorouracile intraveineux et radiothérapie en cours fractionné pour l'adénocarcinome pancréatique non résécable localement avancé : une étude de phase II du Puget Sound Oncology Consortium (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. Thérapie systémique du cancer colorectal métastatique : options actuelles, preuves actuelles. Journal d'oncologie clinique. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Cancer colorectal et traitement anti-angiogénique : que peut-on attendre en pratique clinique ?. Revues critiques en oncologie-hématologie. 55(1):67-81, juil. 2005.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. Un marqueur de substitution pour enfin surveiller l'angiogenèse. Cellule cancéreuse. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. La dose maximale tolérable et la chimiothérapie métronomique à faible dose ont des effets opposés sur la mobilisation et la viabilité des cellules progénitrices endothéliales circulantes. Recherche contre le cancer. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussain MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Cellules progénitrices endothéliales circulantes dans le myélome multiple : implications et signification. Sang. 105(8):3286-94, 2005