Quimiorradiación y células progenitoras endoteliales en el cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias malignas comunes en todo el mundo y representa un porcentaje significativo de la mortalidad por cáncer. La incidencia tanto en los países en desarrollo como en los desarrollados ha ido en aumento durante las últimas décadas (1). La radioterapia, ya sea como tratamiento adyuvante posoperatorio para la enfermedad resecable o como tratamiento definitivo junto con quimioterapia para la enfermedad irresecable, tiene un papel importante en el manejo de este cáncer (1-4).

La quimiorradiación concurrente (CCRT) es ahora un tratamiento estándar para el cáncer de cuello uterino (lesiones voluminosas y localmente avanzadas) (5) y las neoplasias malignas irresecables del sistema gastrointestinal (esófago, estómago, páncreas y anorrecto) (6-9). Para mejorar la calidad de vida, la CCRT también se aplica comúnmente en el tratamiento del cáncer del canal anal y del recto inferior para preservar la función del esfínter anal (9). Los fármacos quimioterapéuticos más utilizados combinados con radiación como radiosensibilizadores son el cis-platino, el 5-fluorouracilo (5-FU) y la mitomicina C (6-9). Estos medicamentos son mielosupresores y propensos a causar neutropenia, anemia o trombocitopenia potencialmente mortales, que son más graves que aquellos con radioterapia sola (5-9). Para evitar un sobretratamiento innecesario en CRC, la optimización de CCRT es de vital importancia. Aquí, el desarrollo de un marcador sustituto para monitorear la eficacia del tratamiento es fundamental para optimizar CCRT.

La angiogénesis es un proceso fuertemente regulado, que está implicado en interacciones complejas entre factores angiogénicos inhibidores y estimulantes. Es esencial para el crecimiento tumoral, la progresión y la metástasis y se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer, incluido el CCR. Recientemente se han desarrollado muchos compuestos nuevos que inhiben de forma potente la formación de vasos sanguíneos neoplásicos. Existe un interés creciente en el desarrollo de agentes supresores de la angiogénesis para el tratamiento del cáncer colorrectal y un número creciente de fármacos antiangiogénicos que actualmente se están evaluando en ensayos clínicos para el CCR. Se han informado resultados prometedores que incluyen un aumento en la supervivencia general y una reducción en el riesgo de muerte (Bevacizumab), reversión de la resistencia celular (Cetuximab) y actividad como terapia de segunda línea en pacientes que han agotado otras opciones de tratamiento disponibles (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Aunque el papel terapéutico de la terapia diana de la angiogénesis ha sido aprobado en el tratamiento del cáncer, incluido el CCR, queda por determinar la forma de optimizar la dosis de inhibidores de la angiogénesis debido a la falta de marcadores sustitutos fiables de la angiogénesis tumoral. Shaked et al. informaron que los niveles de células progenitoras endoteliales (EPC) circulantes, que contribuyen a la formación de vasos tumorales, reflejan la eficacia antitumoral de los regímenes antiangiogénicos (12). La creciente evidencia sugiere que los niveles de EPC circulante reflejan la respuesta a la quimioterapia tanto en modelos animales como en ensayos clínicos (13,14). Por lo tanto, la EPC circulante se puede utilizar como marcador para optimizar y controlar la terapia antiangiogénesis, incluidos los inhibidores de la angiogénesis y la quimioterapia.

Aún no se ha determinado si la EPC circulante puede servir como marcador de la eficacia de CCRT o no. Dado que la CCRT es ahora un tratamiento estándar para el CCR localmente avanzado y de alto riesgo, el desarrollo de un marcador sustituto para monitorear la respuesta de la CCRT y optimizar la intensidad del tratamiento, una vez más, es muy importante.

En esta subvención, intentamos monitorear los niveles de EPC circulante en pacientes con CCR localmente avanzado y de alto riesgo antes, durante y después de CCRT. Para caracterizar aún más los cambios en la función y la biología de EPC causados ​​por CCRT, también se utilizará un modelo animal singénico para evaluar la clonogeneidad y la expresión génica específica de EPC en ratones con tumores que reciben CCRT.

Referencias

1. Midgley R, Kerr D. Cáncer colorrectal. Lancet 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Quimioterapia o radioterapia posoperatoria adyuvante para el cáncer de recto: resultados del protocolo NSABP R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Mejora de la terapia adyuvante para el cáncer de recto mediante la combinación de fluorouracilo en infusión prolongada con radioterapia después de la cirugía curativa. New Engl J Med 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M, et al. Radioterapia hipofraccionada con radiosensibilización simultánea con 5-fluorouracilo para el cáncer colorrectal recurrente o localmente avanzado. Un estudio de fase II. Int J Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Radioterapia y quimioterapia simultáneas basadas en cisplatino para el cáncer de cuello uterino localmente avanzado. New Engl J Med 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Quimiorradioterapia del cáncer de esófago localmente avanzado: seguimiento a largo plazo de un ensayo aleatorio prospectivo (RTOG 85-01). Grupo de Oncología Radioterápica. J Am Med Assoc 1999;281:1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL, et al. Resultados de la irradiación o la quimioirradiación para la resección primaria irresecable, localmente recurrente o muy incompleta del adenocarcinoma gástrico. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA, et al. Carcinoma de células escamosas del canal anal. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW, et al. Cisplatino intraarterial concomitante, 5-fluorouracilo intravenoso y radioterapia dividida para el adenocarcinoma de páncreas no resecable localmente avanzado: un estudio de fase II del Consorcio de Oncología de Puget Sound (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. Terapia sistémica para el cáncer colorrectal metastásico: opciones actuales, evidencia actual. Revista de Oncología Clínica. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Cáncer colorrectal y terapia antiangiogénica: ¿qué se puede esperar en la práctica clínica?. Reseñas Críticas en Oncología-Hematología. 55(1):67-81, julio de 2005.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. Un marcador sustituto para controlar la angiogénesis por fin. Célula cancerosa. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. La dosis máxima tolerable y la quimioterapia metronómica de dosis baja tienen efectos opuestos sobre la movilización y viabilidad de las células progenitoras endoteliales circulantes. Investigación sobre el cáncer. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussein MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Células progenitoras endoteliales circulantes en mieloma múltiple: implicaciones y significado. Sangre. 105(8):3286-94, 2005