Chemioradioterapia i komórki progenitorowe śródbłonka w raku jelita grubego

Rak jelita grubego (CRC) jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie i odpowiada za znaczny odsetek zgonów z powodu raka. Częstość występowania zarówno w krajach rozwijających się, jak i rozwiniętych wzrastała w ciągu ostatnich kilku dekad (1). Radioterapia, jako pooperacyjne leczenie uzupełniające w przypadku choroby resekcyjnej lub ostateczne leczenie wraz z chemioterapią w przypadku choroby nieresekcyjnej, odgrywa ważną rolę w leczeniu tego nowotworu (1-4).

Jednoczesna chemioradioterapia (CCRT) jest obecnie standardem leczenia raka szyjki macicy (zmiany objętościowe i miejscowo zaawansowane) (5) oraz nieoperacyjnych nowotworów pochodzenia pokarmowego (przełyku, żołądka, trzustki i odbytu) (6-9). W celu poprawy jakości życia CCRT jest również powszechnie stosowana w leczeniu raka dolnego odcinka odbytnicy i kanału odbytu w celu zachowania funkcji zwieracza odbytu (9). Najczęściej stosowanymi lekami chemioterapeutycznymi w połączeniu z promieniowaniem jako radiosensybilizatorami są cis-platyna, 5-fluorouracyl (5-FU) i mitomycyna C (6-9). Leki te działają mielosupresyjnie i mogą powodować zagrażającą życiu neutropenię, anemię lub małopłytkowość, które są cięższe niż te stosowane w przypadku samej radioterapii (5-9). Aby uniknąć niepotrzebnego nadmiernego leczenia CRC, optymalizacja CCRT ma kluczowe znaczenie. W tym przypadku opracowanie zastępczego markera do monitorowania skuteczności leczenia ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji CCRT.

Angiogeneza jest procesem silnie regulowanym, w który zaangażowane są złożone interakcje między hamującymi i stymulującymi czynnikami angiogennymi. Jest niezbędny do wzrostu guza, progresji i przerzutów i jest skorelowany ze złym rokowaniem u pacjentów z rakiem, w tym CRC. Ostatnio opracowano wiele nowych związków, które silnie hamują powstawanie nowotworowych naczyń krwionośnych. Istnieje rosnące zainteresowanie opracowaniem środków hamujących angiogenezę do leczenia raka jelita grubego i rosnącej liczby leków przeciw angiogenezie, które są obecnie oceniane w badaniach klinicznych dotyczących CRC. Zgłoszono obiecujące wyniki, takie jak zwiększenie przeżycia całkowitego i zmniejszenie ryzyka zgonu (bewacizumab), odwrócenie oporności komórkowej (cetuksymab) oraz działanie jako terapia drugiego rzutu u pacjentów, którzy wyczerpali inne dostępne opcje leczenia (cetuksymab, ABX- EGF, PTK-787, gefitynib, erlotynib) (10,11).

Chociaż terapeutyczna rola terapii ukierunkowanej na angiogenezę została zatwierdzona w leczeniu nowotworów, w tym CRC, sposób optymalizacji dawki inhibitorów angiogenezy pozostaje do ustalenia ze względu na brak wiarygodnych zastępczych markerów angiogenezy nowotworowej. Wstrząśnięty i in. donieśli, że poziomy krążących komórek progenitorowych śródbłonka (EPC), które przyczyniają się do tworzenia naczyń nowotworowych, odzwierciedlają przeciwnowotworową skuteczność schematów antyangiogenezy (12). Coraz więcej dowodów sugeruje, że poziomy krążącej EPC odzwierciedlają odpowiedź na chemioterapię zarówno w modelu zwierzęcym, jak iw badaniu klinicznym (13,14). Zatem krążąca EPC może być stosowana jako marker do optymalizacji i monitorowania terapii antyangiogenezy, w tym inhibitorów angiogenezy i chemioterapii.

To, czy krążąca EPC może służyć jako marker skuteczności CCRT, czy nie, pozostaje nieokreślone. Ponieważ CCRT jest obecnie standardowym leczeniem miejscowo zaawansowanego i wysokiego ryzyka CRC, bardzo ważne jest opracowanie zastępczego markera do monitorowania odpowiedzi CCRT i optymalizacji intensywności leczenia.

W ramach tego grantu zamierzamy monitorować poziomy krążącej EPC u pacjentów z CRC miejscowo zaawansowanym i wysokiego ryzyka przed, w trakcie i po CCRT. Aby dokładniej scharakteryzować zmiany w funkcji i biologii EPC powodowane przez CCRT, zostanie również wykorzystany syngeniczny model zwierzęcy do oceny klonogenności i specyficznej ekspresji genów EPC u myszy z nowotworem otrzymujących CCRT.

Bibliografia

1. Midgley R, Kerr D. Rak jelita grubego. Lancet 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H i in. Pooperacyjna chemioterapia uzupełniająca lub radioterapia raka odbytnicy: wyniki protokołu NSABP R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS i in. Poprawa terapii uzupełniającej raka odbytnicy poprzez połączenie fluorouracylu w przedłużonej infuzji z radioterapią po operacji leczniczej. New Engl J Med 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M i in. Radioterapia hipofrakcjonowana z jednoczesną radiosensybilizacją 5-fluorouracylem w leczeniu nawracającego lub miejscowo zaawansowanego raka jelita grubego. Badanie fazy II. Int J Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB i in. Jednoczesna radioterapia i chemioterapia oparta na cisplatynie w miejscowo zaawansowanym raku szyjki macicy. New Engl J Med 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A i in. Chemioradioterapia miejscowo zaawansowanego raka przełyku: długoterminowa obserwacja prospektywnego badania z randomizacją (RTOG 85-01). Grupa Radioterapii Onkologicznej. J Am Med Assoc 1999;281:1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL i in. Wyniki napromieniania lub chemioiradiacji w przypadku pierwotnej nieoperacyjnej, miejscowo nawrotowej lub rażąco niecałkowitej resekcji gruczolakoraka żołądka. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA i in. Rak płaskonabłonkowy kanału odbytu. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW i in. Jednoczesna dotętnicza cisplatyna, dożylny 5-flourouracyl i radioterapia z podziałem kursu na miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego gruczolakoraka trzustki: badanie fazy II Puget Sound Oncology Consortium (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. Terapia systemowa raka jelita grubego z przerzutami: aktualne opcje, aktualne dowody. Journal of Clinical Oncology . 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Rak jelita grubego i terapia antyangiogenna: czego można się spodziewać w praktyce klinicznej? Krytyczne recenzje w onkologii-hematologii. 55(1):67-81, lipiec 2005 r.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. Zastępczy marker do monitorowania angiogenezy w końcu. Komórka Rakowa. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. Maksymalna tolerowana dawka i niska dawka chemioterapii metronomicznej mają przeciwny wpływ na mobilizację i żywotność krążących komórek progenitorowych śródbłonka. Badania nad rakiem. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Husajn MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Krążące komórki progenitorowe śródbłonka w szpiczaku mnogim: implikacje i znaczenie. Krew. 105(8):3286-94, 2005