Kemosugárzás és endoteliális progenitor sejtek vastagbélrákban

A vastag- és végbélrák (CRC) az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat világszerte, és a rákos halálozás jelentős százalékáért felelős. Az előfordulás mind a fejlődő, mind a fejlett országokban nőtt az elmúlt néhány évtizedben (1). A sugárterápia, akár műtét utáni adjuváns kezelésként reszekálható betegség esetén, akár végleges kezelés a nem reszekálható betegség kemoterápiájával együtt, fontos szerepet játszik e rák kezelésében (1-4).

A párhuzamos kemoradiáció (CCRT) ma már a méhnyakrák (nagy kiterjedésű és lokálisan előrehaladott elváltozások) (5) és a gyomor-bélrendszeri eredetű, nem reszekálható rosszindulatú daganatok (nyelőcső, gyomor, hasnyálmirigy és anorectum) (6-9) szokásos kezelése. Az életminőség javítása érdekében a CCRT-t gyakran alkalmazzák az alsó végbél- és anális csatornarák kezelésében is az anális záróizom működésének megőrzése érdekében (9). A sugárérzékenyítőként sugárzással kombinált leggyakrabban használt kemoterápiás gyógyszerek a cisz-platina, az 5-fluorouracil (5-FU) és a mitomicin C (6-9). Ezek a gyógyszerek mieloszuppresszívek, és hajlamosak életveszélyes neutropéniát, vérszegénységet vagy thrombocytopeniát okozni, amelyek súlyosabbak, mint a csak sugárterápiával kezeltek (5-9). A szükségtelen túlkezelés elkerülése érdekében a CRC-ben a CCRT optimalizálása kritikus fontosságú. Ebben az esetben a kezelés hatékonyságának nyomon követésére szolgáló helyettesítő marker kifejlesztése kulcsfontosságú a CCRT optimalizálása szempontjából.

Az angiogenezis egy erősen szabályozott folyamat, amelyben a gátló és stimuláló angiogén faktorok komplex kölcsönhatásai vesznek részt. Nélkülözhetetlen a daganat növekedéséhez, progressziójához és metasztázisához, és korrelál a rossz prognózissal rákos betegeknél, beleértve a CRC-t is. A közelmúltban számos új vegyületet fejlesztettek ki, amelyek erőteljesen gátolják a daganatos erek képződését. Egyre nagyobb az érdeklődés a vastag- és végbélrák kezelésére szolgáló angiogenezis-szuppresszív szerek kifejlesztése iránt, és egyre több olyan antiangiogenezis gyógyszert vizsgálnak, amelyeket jelenleg a CRC klinikai vizsgálatai során értékelnek. Ígéretes eredményekről számoltak be, mint például az általános túlélés növekedése és a halálozás kockázatának csökkenése (Bevacizumab), a sejtrezisztencia visszafordítása (cetuximab), valamint a másodvonalbeli terápiaként való aktivitás azoknál a betegeknél, akik kimerítették a többi rendelkezésre álló kezelési lehetőséget (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Bár az angiogenezis célterápia terápiás szerepét jóváhagyták a rák kezelésében, beleértve a CRC-t is, az angiogenezis-gátlók dózisának optimalizálásának módját még meg kell határozni, mivel hiányoznak a tumor angiogenezis megbízható helyettesítő markerei. Shaked et al. beszámoltak arról, hogy a keringő endothel progenitor sejtek (EPC) szintjei, amelyek hozzájárulnak a tumorér kialakulásához, tükrözik az angiogenezis elleni sémák daganatellenes hatékonyságát (12). Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a keringő EPC szintje mind az állatmodellben, mind a klinikai vizsgálatokban a kemoterápiára adott választ tükrözi (13, 14). Így a keringő EPC markerként használható az angiogenezis elleni terápia optimalizálására és monitorozására, beleértve az angiogenezis inhibitorokat és a kemoterápiát.

Az, hogy a keringő EPC szolgálhat-e a CCRT hatékonyságának markereként vagy sem, továbbra is meghatározatlan. Mivel a CCRT ma már a lokálisan előrehaladott és magas kockázatú CRC standard kezelése, ismét nagyon fontos egy helyettesítő marker kifejlesztése a CCRT válasz monitorozására és a kezelés intenzitásának optimalizálására.

Ezzel a támogatással a keringő EPC szintjét kívánjuk nyomon követni lokálisan előrehaladott és magas kockázatú CRC-s betegekben a CCRT előtt, alatt és után. Az EPC funkciójában és biológiájában a CCRT által okozott változások további jellemzésére egy szingenikus állatmodellt is alkalmaznak az EPC klonogenitásának és specifikus génexpressziójának értékelésére CCRT-t kapó daganatos egerekben.

Hivatkozások

1. Midgley R, Kerr D. Kolorektális rák. Lancet 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H és mtsai. Posztoperatív adjuváns kemoterápia vagy sugárterápia végbélrák esetén: az NSABP R-01 protokoll eredményei. J Natl. Cancer Inst 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS és mtsai. A végbélrák adjuváns terápiájának javítása az elhúzódó infúziós fluorouracil és a kuratív műtét utáni sugárterápia kombinálásával. New Engl J Med 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M, et al. Hipofrakcionált sugárterápia egyidejű 5-fluorouracil sugárérzékenységgel visszatérő vagy lokálisan előrehaladott vastagbélrák esetén. fázisú tanulmány. Int. J. Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB és mások. Egyidejű ciszplatin alapú sugárterápia és kemoterápia lokálisan előrehaladott méhnyakrák esetén. New Engl J Med 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A et al. Lokálisan előrehaladott nyelőcsőrák kemoradioterápiája: egy prospektív randomizált vizsgálat hosszú távú nyomon követése (RTOG 85-01). Sugárterápiás Onkológiai Csoport. J Am Med Assoc 1999;281:1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL és mások. Besugárzás vagy kemoirradiáció eredményei a gyomor adenokarcinóma elsődleges nem reszekálható, lokálisan visszatérő vagy súlyosan hiányos reszekciójához. Int J. Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA és munkatársai. Az anális csatorna laphámsejtes karcinóma. Int J. Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW és mtsai. Egyidejű intraarteriális ciszplatin, intravénás 5-fluorouracil és osztott kezelésű sugárterápia lokálisan előrehaladott, nem reszekálható hasnyálmirigy-adenokarcinómában: a Puget Sound Oncology Consortium (PSOC-703) II. fázisú vizsgálata. Am. J. Clin. Oncol. 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. A metasztatikus vastag- és végbélrák szisztémás terápiája: jelenlegi lehetőségek, jelenlegi bizonyítékok. Journal of Clinical Oncology. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Kolorektális rák és antiangiogén terápia: mi várható a klinikai gyakorlatban? Kritikai áttekintések az onkológiáról-hematológiáról. 55(1):67-81, 2005 júl.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. Egy helyettesítő marker az angiogenezis monitorozására végre. Rákos sejt. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. A maximális tolerálható dózis és az alacsony dózisú metronómiai kemoterápia ellentétes hatással van a keringő endothel progenitor sejtek mobilizációjára és életképességére. Rákkutatás. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussain MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Keringő endothel progenitor sejtek myeloma multiplexben: következmények és jelentősége. Vér. 105(8):3286-94, 2005