Kjemoradiasjon og endotel stamceller i kolorektal kreft

Kolorektal kreft (CRC) er en av de vanlige maligne sykdommer over hele verden, og står for en betydelig prosentandel av kreftdødeligheten. Forekomsten i både utviklingsland og utviklede land har økt de siste tiårene (1). Strålebehandling, enten som postoperativ adjuvant behandling for resektabel sykdom eller definitiv behandling sammen med kjemoterapi for ikke-opererbar sykdom, har en viktig rolle i behandlingen av denne kreftsykdommen (1-4).

Concurrent chemoradiation (CCRT) er nå en standardbehandling for livmorhalskreft (voluminøse og lokalt avanserte lesjoner) (5) og ikke-operable maligniteter med opprinnelse i mage-tarmsystemet (øsofagus, mage, bukspyttkjertel og anorektum) (6-9). For å forbedre livskvaliteten brukes CCRT også ofte i behandling av kreft i nedre endetarm og analkanal for å bevare analsfinkterfunksjonen (9). De mest brukte kjemoterapeutika kombinert med stråling som radiosensibilisatorer er cis-platina, 5-fluorouracil (5-FU) og mitomycin C (6-9). Disse medikamentene er myelosuppressive og tilbøyelige til å forårsake livstruende nøytropeni, anemi eller trombocytopeni, som er mer alvorlig enn de med strålebehandling alene (5-9). For å unngå unødvendig overbehandling i CRC, er optimalisering av CCRT av avgjørende betydning. Her er utviklingen av en surrogatmarkør for å overvåke behandlingseffektivitet sentralt for å optimalisere CCRT.

Angiogenese er en sterkt regulert prosess, som er involvert av komplekse interaksjoner mellom hemmende og stimulerende angiogene faktorer. Det er avgjørende for tumorvekst, progresjon og metastase og er korrelert med dårlig prognose hos kreftpasienter inkludert CRC. Mange nye forbindelser som kraftig hemmer dannelsen av neoplastiske blodkar har nylig blitt utviklet. Det er økende interesse for å utvikle angiogenese-undertrykkende midler for behandling av tykktarmskreft og et økende antall anti-angiogenese medisiner som for tiden evalueres i kliniske studier for CRC. Lovende resultater er rapportert inkluderer en økning i total overlevelse og reduksjon i risiko for død (Bevacizumab), reversering av cellulær resistens (Cetuximab) og aktivitet som andrelinjebehandling hos pasienter som har brukt opp andre tilgjengelige behandlingsalternativer (Cetuximab, ABX- EGF, PTK-787, Gefitinib, Erlotinib) (10,11).

Selv om den terapeutiske rollen til angiogenese-målterapi har blitt godkjent i kreftbehandling inkludert CRC, gjenstår måten å optimalisere dosen av angiogenese-hemmere på å bestemme på grunn av mangelen på pålitelige surrogatmarkører for tumorangiogenese. Shaked et al. rapporterte at nivåene av sirkulerende endoteliale stamceller (EPC), som bidrar til dannelsen av tumorkar, gjenspeiler anti-tumor-effektiviteten til anti-angiogenese-regimer (12). Økende bevis tyder på at nivåene av sirkulerende EPC reflekterer responsen på kjemoterapi både i dyremodeller og kliniske studier (13,14). Dermed kan sirkulerende EPC brukes som en markør for å optimalisere og overvåke anti-angiogeneseterapien inkludert angiogenesehemmere og kjemoterapi.

Hvorvidt sirkulerende EPC kan brukes som en markør for CCRT-effekt eller ikke, forblir uavklart. Siden CCRT nå er en standardbehandling av lokalt avansert og høyrisiko-CRC, er utviklingen av en surrogatmarkør for å overvåke CCRT-respons og optimalisere behandlingsintensitet, igjen, veldig viktig.

I denne bevilgningen har vi til hensikt å overvåke nivåene av sirkulerende EPC hos lokalt avanserte og høyrisiko CRC-pasienter før, under og etter CCRT. For ytterligere å karakterisere endringene i funksjon og biologi til EPC forårsaket av CCRT, vil en syngen dyremodell også bli brukt for å evaluere klonogeniteten og spesifikk genuttrykk av EPC i tumorbærende mus som mottar CCRT.

Referanser

1. Midgley R, Kerr D. Kolorektal kreft. Lancet 1999;353:391-399.
2. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperativ adjuvant kjemoterapi eller strålebehandling for endetarmskreft: resultater fra NSABP-protokoll R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:21-29.
3. O'Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Forbedring av adjuvant terapi for endetarmskreft ved å kombinere langvarig infusjon av fluorouracil med strålebehandling etter kurativ kirurgi. New Engl J Med 1994;331:502-507.
4. Skarlatos J, Kosma L, Koukourakis M, et al. Hypofraksjonert strålebehandling med samtidig 5-fluorouracil radiosensibilisering for tilbakevendende eller lokalt avansert kolorektal kreft. En fase II-studie. Int J Colore Dis 1996;11:206-210.
5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Samtidig cisplatinbasert strålebehandling og kjemoterapi for lokalt avansert livmorhalskreft. New Engl J Med 1999;340:1144-1153.
6. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Kjemoradioterapi av lokalt avansert esophageal cancer: langtidsoppfølging av en prospektiv randomisert studie (RTOG 85-01). Stråleterapi Onkologigruppe. J Am Med Assoc 1999;281:1623-1627.
7. Henning GT, Schild SE, Stafford SL, et al. Resultater av bestråling eller kjemobestråling for primært ikke-opererbart, lokalt tilbakevendende eller grovt ufullstendig reseksjon av gastrisk adenokarsinom. Int J Radiat Oncol 2000;46:109-118.
8. Mitchell SE, Mendenhall WM, Zlotecki RA, et al. Plateepitelkarsinom i analkanalen. Int J Radiat Oncol 2001;49:1007-1013.
9. Thomas CR, Weiden PL, Traverso LW, et al. Samtidig intraarteriell cisplatin, intravenøs 5-flourouracil og strålebehandling med delt kurs for lokalt avansert, ikke-opererbart bukspyttkjerteladenokarsinom: en fase II-studie av Puget Sound Oncology Consortium (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-165.
10. Kelly H. Goldberg RM. Systemisk terapi for metastatisk kolorektal kreft: nåværende alternativer, nåværende bevis. Journal of Clinical Oncology. 23(20):4553-60, 2005
11. Mancuso A. Sternberg CN. Kolorektal kreft og antiangiogene terapi: hva kan forventes i klinisk praksis? Kritiske anmeldelser i onkologi-hematologi. 55(1):67-81, 2005 jul.
12. Schneider M. Tjwa M. Carmeliet P. En surrogatmarkør for å overvåke angiogenese til slutt. Kreftcelle. 7(1):3-4, 2005.
13. Bertolini F. Paul S. Mancuso P. Monestiroli S. Gobbi A. Shaked Y. Kerbel RS. Maksimal tolererbar dose og lavdose metronomisk kjemoterapi har motsatte effekter på mobiliseringen og levedyktigheten til sirkulerende endotel-progenitorceller. Kreftforskning. 63(15):4342-6, 2003.
14. Zhang H. Vakil V. Braunstein M. Smith EL. Maroney J. Chen L. Dai K. Berenson JR. Hussain MM. Klueppelberg U. Norin AJ. Akman HO. Ozcelik T. Batuman OA. Sirkulerende endoteliale stamceller i multippelt myelom: implikasjoner og betydning. Blod. 105(8):3286-94, 2005